阿尔茨海默病遗传学研究进展

王瑞璇，满进劲，李兴义，陈娟

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一个连续的病理生理过程，包括轻度认知功能障碍前期（pre-mild cognitive impairment，pre-MCI）、MCI期和痴呆期。pre-MCI期和MCI期可能持续5～10年，是治疗AD的关键时期[1]。AD的主要临床症状为进行性记忆力减退、智能障碍及人格改变。MCI的主要临床表现为记忆力轻度受损、学习能力下降，其他认知领域如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损，客观的神经心理学检查也可有减退。MCI患者中每年约10%～15%进展为AD，2/3的AD患者由MCI转化而来[2,3]。AD患者人均消耗的直接医疗费用达到3.1万元/年[4]，给患者的家庭及社会造成巨大的压力。

AD的机制尚不清楚，临床治疗也停滞不前。目前较为认可的AD的发病机制有：β-淀粉样蛋白、Tau蛋白学说，以及氧化应激、炎性及线粒体功能障碍等多种假说。目前，全基因组关联性研究组确定的主要致病途径包括淀粉样途径、免疫系统/炎症、脂质转运和新陈代谢、突触细胞功能/内吞作用和Tau病理学[5]等。本文主要对分拣蛋白相关受体1（sorting protein-related receptor with A-type repeats，SorL1/SorLA）基因、桥连整合蛋白1（bridging integrator 1，BIN1）基因、聚集素基因（clusterin，CLU）和磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白基因（phosphatidylinositol-binding clathrin assembly，PICALM）等与内吞作用[6]发病机制相关的易感基因进行综述。

1 SorL1基因

SorL1是 Vps10p（vacuolar protein sorting 10 protein，Vps10p）受体蛋白家族的一员[7]，是250 KDa的蛋白质受体，其主要功能是对物质进行分选，介导细胞膜之间和细胞器之间的物质转运[8]。

SorL1基因位于第11号染色体上（11q23.2-q24.2），其rs2070045位点单核苷酸多态性与北京地区汉族人群遗忘型MCI的发生呈明显相关性，G等位基因可能为危险等位基因[9]。有观点认为SorL1基因的单核苷酸多态性与散发性AD的发病呈负相关，SorL1基因的改变引起β淀粉蛋白（amyloid β，Aβ）变化，过表达的SorL1可减少Aβ的表达[10]。其作用机制可能是，SorL1与逆向转运体复合物一起，协助淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）由内体系统转运至高尔基网络系统中，减少被β分泌酶切割形成具有神经毒性的Aβ片段的APP，进一步减少Aβ的生成[11]。

2 BIN1基因

BIN1基因位于第2号染色体长臂1区4带，编码多个在大脑和肌肉中表达的剪接体[12]。BIN1有超过15种的表达形式，其中大多数在大脑中表达，如最长的亚型iso1,它是特定于大脑的亚型，并定位于轴突的初始段和郎飞结[13]。在中枢神经系统中，BIN1与突触及内吞蛋白等相互作用，可调节突触囊泡内吞和细胞骨架动力。全基因组关联研究将BIN1确定为APOE基因后最为显著的迟发型AD的易感性位点[14]。敲除APOE基因后，BIN1基因风险位点仍然存在，表明BIN1是迟发型AD相关的独立风险等位基因[15]。

有研究显示，AD患者大脑内BIN1基因表达量增加，BIN1基因是AD患者发病的易感基因。多项大规模、多中心的全基因组相关性研究和验证性研究进一步证实，BIN1基因多态性与AD的发病相关。Wang等[16]研究发现，BIN1基因影响AD的发病机制可能是通过调节tau蛋白，影响转运、炎症、钙稳态等细胞功能的发挥。张文青等[17]研究证实，BIN1基因多态性对AD、MCI患者的情景记忆编码无明显影响。本课题组在前期研究中发现，恩施土家族地区遗忘型MCI的发病可能与BIN1基因多态性rs744373位点相关[18]。关于BIN1基因多态性对MCI发病的影响，尚需进一步研究。

目前认为，BIN1基因影响AD的发病有多个方面，主要是通过干扰tau蛋白的生物水平、影响tau蛋白的形成，影响转运、炎症、钙稳态和调节等细胞功能[19]。tau蛋白是一种微管相关蛋白，主要存在于神经细胞轴突，与微管蛋白结合组成早期微管组装的核心，其他微管蛋白继续装配在于其上，形成微管。BIN1蛋白与细胞质连接蛋白170的相互作用可通过微管产生的拉力增加BIN1的固有微管化能力从而维持细胞形态，是细胞骨架的重要成分[19,20]。

3 CLU

CLU又称丛生蛋白[22]，是一种单拷贝基因，定位于第8号染色体（8p21-12），由8个内含子和9个外显子组成。CLU有分泌型、核型胞质型3种亚型。分泌型主要分布在细胞外，属于生理性存在。核型和胞质型主要分布于细胞内，仅在应激状态下产生，是选择性剪切的产物。正常成人大脑中，CLU在下丘脑、脑干核团、脊髓运动神经元、海马及小脑浦肯野区呈高表达，在小胶质细胞内为低表达，在膜重构和细胞可塑性方面起重要作用。

CLU基因rs11136000多态性与高加索人群AD易感性相关，携带T等位基因可能会降低AD发病的风险，但其对于其他种族人群的影响不确定[23]。而在中国北方汉族人群中，CLU基因的单核苷酸多态性与晚发型AD的易感性相关；位于CLU基因单核苷酸多态性位点rs9331949的等位基因C位点可明显增加AD的发生风险[24]。也有研究表明CLU基因可能是白族人群LOAD的易感基因[25]。CLU rs11136000基因多态性引起aMCI患者海马功能连接网络广泛异常，赵琼等[26]认为CLU rs11136000基因多态性对aMCI患者静息态网络选择性损害，可能参与了aMCI病理过程。

CLU不仅参与Aβ的聚集，同时也参与Aβ的清除[27]。蛋白的聚集会激活补体系统和炎症反应，而CLU可抑制补体系统的活化，保持免疫沉默。从而使纤维化的淀粉样蛋白逃避免疫系统的识别，防止过度的炎症反应，有利于Aβ聚集形成老年斑。而另一方面，Aβ的清除主要有胞吞作用、降解酶及血脑屏障转运3种形式。其中胞吞作用及血脑屏障转运都与CLU有关。CLU可与Aβ复合体借助低密度脂蛋白受体相关蛋白-2（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）-2完成胶质细胞的胞吞作用，CLU也可与LRP-1结合，完成血脑屏障转运。一方面CLU可与Aβ结合，稳定其结构，介导Aβ清除；另一方面CLU可与纤维化Aβ结合，稳定其结构，防止免疫识别。而这两者的平衡主要取决于CLU和Aβ的比例。当Aβ大量存在时，CLU才会参与淀粉样蛋白的聚集，否则便会抑制Aβ的聚集。

4 PICALM

PICALM位于染色体11q14位点，是一种参与网格装配的蛋白，能够促进网格蛋白突触小泡的形成，参与网格蛋白介导的内吞作用（clathrin mediated endocytosis，CME）[28]。CME在大分子物质如生长因子、神经递质等细胞内运输中必不可少。有研究表明，APP可来源于CME细胞表面，抑制CME能够减少APP的细胞内摄作用，减少Aβ的产生和释放。突触活动的增多可激发细胞的内吞作用，更多的APP进入胞吞后的胞内区，进一步导致Aβ的产生和释放[29]。

几项病例对照的全基因组关联（GWAS）研究已多次显示各种PICALM基因组与晚发性AD之间的关联[30]。现有研究未发现中国汉族人群中PICALM基因（rs3851179）的位点多态性与AD具有相关性[31]。有研究证明，大鼠认知水平与PICALM的表达水平呈负相关[32]。在中国大理，也有研究表明PICALM基因rs541458和rs3851179位点突变与AD发病无明显相关性[33]。

PICALM可能是通过胞吞作用影响Aβ的水平从而导致AD的发生。通过促进LRP1内化，PICALM将Aβ运输引导至Rab5-和Rab11-阳性囊泡，导致Aβ内皮细胞转胞吞作用[34]。同时突触功能障碍发生在AD的早期阶段，PICALM参与指导囊泡相关膜蛋白2的转运，该蛋白可影响神经递质释放过程中的突触小泡与突触前膜的融合，同时破坏正常的突出囊泡循环，从而导致突触功能的紊乱，进一步影响AD的发生[35]。

5 小结

本文总结了近年来有关AD发病的遗传学研究，分析认为SorL1基因、BIN1基因、CLU基因和PICALM基因在内吞途径中发挥各自不同的作用，进一步影响Tau蛋白、Aβ的生成与表达，从而导致AD发生。但上述基因皆存在多个位点的基因多态性，并且具有人群特异性，要明确上述基因与MCI和AD的关系，还有待于选择更多基因位点进行更大规模人群的研究。