青少年肌阵挛癫痫15例临床特点分析

郑铮，张其梅，夏杰

青少年肌阵挛癫痫（juvenile myoclonic epilepsy，JME）是一种常见的年龄相关的特发性全面性癫痫综合征，占青少年及成人癫痫的大约3%～11%[1]。JME多见于年龄13～19岁的青少年。该综合征以肌阵挛发作（myoclonic seizures，MS）、全面强直阵挛发作（generalized tonic-clonic seizures，GTCS）和失神发作（absence seizures，AS）三种主要的发作类型为特点。因临床医生对其特征认识不足易导致延误诊断，为提高对本综合征的认识，现将在我科就诊的15例JME患者的临床表现、脑电图特点及药物治疗报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年4月至2017年4月在我科诊治的JME患者15例，男7例，女8例；就诊年龄13.6～32岁，平均（20.05±5.05）岁；起病年龄9～15.2岁，平均（13.24±1.87）岁；就诊时平均病程（6.81±4.25）年。临床发作类型表现为单侧或双侧MS、AS、GTCS。纳入标准：按照国际抗癫痫联盟2001年对癫痫发作及癫痫综合征的分类的定义诊断JME[2]；正常的神经检查和总体智力；至少2年的追踪观察。排除标准：在JME出现之前的创伤性或感染性脑损伤；神经影像学（CT/MRI）有明显的病理结构；除JME以外的其它癫痫综合征；睡眠生理性肌阵挛；临床表现为肌阵挛但脑电图无异常放电；肌肉疾病和原发于系统性疾病所致的肌阵挛。

1.2 临床表现

15例均有肌阵挛发作；伴GTCS 12例（80.0%）；伴AS 3例（20.0%）；三种发作类型均有2例（13.3%）；仅有MS不伴其他发作类型2例（13.3%）。起病类型：以AS起病2例（13.3%）；以MS起病8例（53.3%）；以GTCS起病2例（13.3%）；同时以MS及GTCS两种发作类型起病3例（20.0%）。2例有热惊厥史；4例一级或二级亲属有癫痫病史；3例脑电图闪光刺激有光阵发反应，1例出现光惊厥反应。神经系统检查均无阳性发现。

1.3 神经影像学检查

本组患者均行头部MRI检查未发现异常。

1.4 脑电图检查

所有患者均行普通脑电图和16 h长程视频脑电图（video EEG，VEEG）监测，采用国际10～20系统安放电极，导联包括2个参考导联（标准及平均）和3个双极导联（纵联、横联及环联）。全部患者常规行闪光刺激和过度换气等诱发试验。15例患者发作间期脑电图均可见全导联阵发性3～6 Hz棘慢复合波和多棘慢复合波发放，以前头部为主；清醒期EEG可见棘慢波和多棘慢波全面性发放10例（66.7%）；睡眠期EEG可见棘慢波和多棘慢波全面性发放11例（73.3%）；清醒和睡眠中均记录到棘慢波和多棘慢波全面性发放6例（40.0%）。3例患者脑电图闪光刺激有光阵发反应，1例出现光惊厥反应。4例（26.7%）有局限性异常EEG，包括局灶性单个棘波、棘慢波或局灶性慢波发放。长程VEEG监测到2例MS，脑电图表现为3～5 Hz多棘慢波爆发，偶见2.5～3 Hz的棘慢复合波发放。多棘慢波为2～8个频率10～20 Hz多棘波后跟随一个慢波，持续0.5～3 s不等。脑电图背景活动多正常或以θ波增多为主要表现的轻度异常。

1.5 治疗及转归

本组15例中，3例为首诊，根据临床表现及脑电图特点诊断为JME；有3例患者因为发作轻微，仅表现为清晨睡醒后的一段时间内上肢不自主抖动，有时在刷牙、吃饭时手中的物品掉地，刷牙时牙刷突然杵到面颊，发作短暂而没有意识障碍，未就诊或就诊时未引起医生重视。后多次发生并合并GTCS，经医生反复问诊及行普通脑电图和长程VEEG监测后方明确诊断为JME；其余9例患者均合并GTCS，有5例服用卡马西平、奥卡西平或苯妥英钠导致MS加重。所有患者经确诊JME后男性口服丙戊酸钠，女性口服左乙拉西坦治疗。7例男性患者中，5例服用丙戊酸钠后发作完全缓解；1例发作明显减少；1例单用丙戊酸钠时肌阵挛发作无明显减少，合用左乙拉西坦后发作明显减少。8例女性患者中，5例服用左乙拉西坦发作完全缓解；2例发作减少约50%，其中1例加用拉莫三嗪后肌阵挛发作加重，停用拉莫三嗪，继续单用左乙拉西坦；1例发作无明显减少，加用拉莫三嗪后发作减少50%以上。2例同时具有MS、GTCS和AS三种发作类型的患者，男女各1例，均未达到癫痫发作完全控制。

2 讨论

JME被认为是一种多基因常染色体显性遗传性疾病，发病与年龄相关，多见于13～19岁的青少年。随着分子遗传学的进展，目前研究已发现5个孟德尔法则的基因与JME发病有关，分别是CACNB4、CASR、GABRa1、GABRD 和 Myoclonin1/EFHC1。BRD2、Cx-36和ME2三个单核苷酸多态性等位基因以及15q13.3、15q11.2和16p13.11基因微缺失均参与JME的发生[3]。

JME通常被认为男女发病率相等，但少数研究显示女性发病率略高于男性[4,5]。该综合征有四种亚型：①经典JME。之所以称之为经典JME，是因为这种亚综合征与Herpin（1867）、Rabot（1899）和 Janz（1957、1969、1985）最初描述的表现最符合。青少年起病的孤立的醒后肌阵挛或伴有全面阵挛-强直-阵挛发作，可有少量至不频繁的失神发作。在Martínez-Juárez等[6]对257例前瞻性地确定为JME患者的长期随访中，这类患者占72%。②由儿童失神癫痫（childhood absence epilepsy，CAE）演变而来的JME。儿童期起病的失神癫痫，成年期进展为具有MS、GTCS、AS的JME。该组占特发性JME的18%。绝大多数患者的起始发作类型为密集的AS，起病年龄3～11岁，平均6.9岁，失神发作每天出现1～200次。Wirrell等[7]报道约15%的CAE患者进展到JME。③JME合并青少年失神。该组占JME的7%。MS和GTCS早于频繁AS出现，频繁的AS起始于12岁及以上。④JME合并失张力发作。该组占JME的3%，平均14.3岁时出现失张力发作先于平均16岁时发生的MS和GTCS，进一步定义了JME中这种少见发作类型。患者跌倒在椅子上或像布娃娃一样倒下去，提示突发肌张力丧失。此类患者行脑电检查同时需监测肌电。JME以晨起肌阵挛发作为主要特征，表现为肩部、上肢为主的短暂电击样抽动，多数为双侧性，偶可见累及下肢、躯干或头部。抽动的强度有较大差别，发作时神志清楚。JME的诱发因素先后是：疲劳、睡眠剥夺、酒精、闪光刺激和紧张[8]。

JME的脑电图特征是发作间期全面性3～6 Hz棘慢或多棘慢复合波，额区、中央区较突出。部分患者存在局灶性EEG异常，本组患者中4例（26.7%）有局限性异常EEG。在怀疑有JME的患者常规EEG正常时，应做包括睡眠和觉醒期的长程EEG。

对于JME的治疗，除部分不适合的患者外，均考虑丙戊酸盐作为首选治疗。丙戊酸盐能完全控制大约80%JME患者的发作[9,10]。在女性中因严重的副作用导致丙戊酸盐应用受限。丙戊酸盐不适合或不耐受的患者可考虑拉莫三嗪、左乙拉西坦或托吡酯治疗[11]。拉莫三嗪对控制GTCS和AS有效，但是加重约50%患者的MS。拉莫三嗪在JME的治疗中不推荐单独使用，可作为添加用药与丙戊酸盐或左乙拉西坦联用。左乙拉西坦疗效高、作用迅速、安全性好、与其它药物相互作用小，是最有前途替代丙戊酸盐的药物，可用于JME的单药治疗。国外有研究报道左乙拉西坦单药治疗30例JME患者，24例发作停止，2例发作明显减少[12]。托吡酯不良反应发生率高，其中包括显著的认知障碍及严重的药物间相互作用。氯硝西泮是有效的抗肌阵挛药物之一，可用于JME的添加治疗。不推荐应用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英钠、普瑞巴林、替加宾或氨己烯酸治疗[11]。JME患者往往需要终身服用抗癫痫药物，停药易致复发。

JME容易延误诊断。无论是在发达国家还是发展中国家，许多研究中观察到延误诊断的现象，延误诊断时间平均6.8～15年[13]。延误诊断的原因有以下几种：①患者对肌阵挛的症状不够重视，未及时到医院就诊。②医生不能引导患者回忆并正确描述肌阵挛症状，从而获得肌阵挛病史。③把不典型的MS，尤其是发作为单侧时当成单纯部分性发作。④把部分局灶性异常EEG误解为部分性癫痫。

综上所述，正确地引导患者回忆出肌阵挛的病史，规范的长程VEEG检查，有助于尽早明确JME的诊断；选用合理的抗癫痫药物，做好癫痫知识的宣教可改善JME远期预后。