葛根素与铁过载相关疾病的研究进展

王杜娟

(上饶市第二人民医院药剂科，江西 上饶 334000)

随着社会经济不断发展，越来越多的中药被重新发掘和研究，葛根便是其中之一[1]。同时伴随国民对医疗保健的意识逐步增强，使得众多人体微量元素的补充早已司空见惯。但“过犹不及”这一传统观念似乎并未引起人们的足够重视，如铁的过量摄入和补充已经给人们造成了诸多困扰，而由此导致的众多疾病也渐被引起重视。鉴于此，笔者将概述葛根素的药理学功能，综述铁过载导致的疾病包括心脏相关疾病如心力衰竭、骨质疏松症(OP)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、糖尿病等；综述葛根素治疗铁超载相关疾病，包括心力衰竭、AD等。

1 葛根素的药理学作用

大多数研究表明葛根素具有多种药理作用，如良好的心脑血管保护作用、抗癌和抑癌作用。对神经相关疾病如脑水肿和阿尔茨海默症(AD)也有很好的缓解作用。在心肌梗塞模型中，葛根素可以抑制心肌梗塞小鼠MCP-1的募集和活化，降低心肌组织中TGF-β1的表达，可显著降低心肌梗死后小鼠心肌纤维化[2]，ZHENG等[3]研究认为葛根素可以抑制JNK通路的激活进而抑制自噬的发生来减缓脑缺血再灌注损伤。研究表明，葛根素可以通过TGF-β1/Smad信号通路在肝脏疾病，如肝纤维化中降低肝脏毒性[4]。另外，肝癌研究人员发现葛根素可以激活Keap1/Nrf-2/ARE信号通路并增加HO-1的表达以影响小鼠肝癌细胞的增殖。ZHANG等[5]的研究发现葛根素可能通过清除细胞内活性氧(ROS)的方式缓解Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤和细胞凋亡进一步缓解AD。此外，葛根素还可降低血清中TNF-α表达水平，刺激骨保护素(OPG)产生，同时抑制RANKL和IL-6的产生[6]。糖尿病研究人员发现，葛根素可以下调糖尿病大鼠血清MCP-1水平，同时减少TNF-α、INF-γ及TGF-β1的等炎症相关基因的表达[7-8]。

2 铁过载与相关疾病

2.1 铁过载

铁过载(Iron Overload，IO)即铁超负荷，指人体内铁的供应超过总需求的现象。IO主要分为原发性和继发性2种类型，多发于输血、镰状型贫血和丙型肝炎，以及过量摄入铁、红肉[9]。过剩的铁主要由胞浆内聚集的大量自由铁转运到线粒体，通过Haber-Weiss途径和Fenton反应催化生成大量ROS[10]，细胞内ROS增多，线粒体钙超载，引起线粒体膜电位(Ψm)失稳，线粒体通透性转换孔(mPTP)继续开放，细胞色素C(Cyt-c)释放到细胞质中并形成凋亡小体，半胱氨酸蛋白酶(caspase)凋亡途径被激活，导致细胞凋亡[11]。

2.2 铁过载导致的疾病

人体发生IO时，过多的铁会引发心血管系统、骨骼和关节系统及消化系统等诸多方面的疾病。继发性IO极易造成血液系统恶性疾病，而输血相关性的IO并发症主要是心脏、肝脏和内分泌器官等相关损伤[12-13]。心脏相关疾病中患者最易发生的是心力衰竭[12-14]。研究表明，依赖输血者与不依赖输血者的骨髓增长异常综合征(MDS)心脏事件发生率分别为82.4%和67.1%[14]。

骨质疏松症(OP)是一种以骨量减少为特征的代谢性疾病，由退变引起的骨骼脆性增加，骨骼的显微结构容易断裂[15]。研究表明，IO可以导致骨质疏松症。如有地中海贫血症的儿童和青少年血清铁的水平较高，但其骨密度降低，骨质厚度增加，骨矿化作用减弱。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种典型的慢性肝病。近年来，随着生活水平的提高，其发病率逐年增加，但其作用机制尚未完全阐明。研究发现，NAFLD患者的铁负荷水平过高，而NAFLD与人体铁代谢紊乱密切相关[16]。张立加等[17]研究发现铁超载与高脂饮食联合作用时，大鼠血清胰岛素明显高于对照组，并且伴有严重的肝脏脂肪变性。铁超载后，FPN1和DMT1的表达水平显著下降。这些结果表明，NAFLD降低了大鼠调节铁吸收反馈的能力。

近年来糖尿病发病率的上升使糖尿病的病因复杂化，随着研究的不断深入，越来越多的结果表明过量的铁可能是2型糖尿病的主要危险因素。铁过载会影响ROS的产生并导致大分子的氧化应激损伤，导致细胞内氧化还原环境的变化。从而影响氧化还原敏感性、信号通路的糖异生和转录因子的表达。肾脏铁超负荷可能是糖尿病患者转归期间糖尿病肾病的组成部分。尽管肾转录编码细胞中的基因表达上调，但糖尿病和肾缺血的大鼠肾铁负荷较高[18]。

3 葛根素治疗铁超载相关疾病

从以上分别对葛根素和铁过载的综述可以看出，葛根素应用于临床的疾病与铁过载引发的疾病多有重合，这就说明葛根素确实对铁过载引起的疾病有积极的治疗作用。葛根素是一种具有一定抗氧化功能的异黄酮化合物，而铁过载损伤细胞主要是由于引起了细胞内氧自由基水平升高和氧化应激，所以笔者认为葛根素可能对铁过载导致的细胞损伤有保护作用。

3.1 葛根素与心力衰竭

铁过载心肌病被用来描述由铁在心肌中积聚导致的继发性心肌病，主要是由于遗传决定的铁代谢紊乱或频繁输血引起[19]。葛根素已被发现可以改善心衰，动物研究结果证实其具有避免细胞死亡的特性。铁死亡是一种新定义的铁依赖性非凋亡性细胞死亡，其中铁超负荷起重要作用，但具体机制仍不清楚。BABA等[20]的研究中用铁死亡诱导剂处理成年小鼠心肌细胞发现，胰岛素信号通路当中一个关键的调节因子正是雷帕霉素(mTOR)的靶标，它不仅对细胞代谢进行调节，同时也调节细胞存活，在对抗铁过载和铁死亡以保护心肌细胞的过程中起着重要作用。在Eeasin或异丙肾上腺素(ISO)处理后，LIU等[21]检测到了心肌细胞H9C2类似于铁死亡的细胞死亡；此外，还发现小鼠因大动脉紧缩诱发的心衰，主要特征为细胞存活率降低，脂质过氧化增加和铁池不稳定。有趣的是，上述现象在使用葛根素治疗后被明显阻断了。这些结果表明，葛根素通过部分缓解铁死亡，在心衰过程中抑制了心肌细胞的丧失。这可能是葛根素作为心衰潜在疗法的新机制。

3.2 葛根素与AD

异常铁沉积被认为发生在AD早期，出现在神经纤维缠结和老年斑形成之前。有研究[22]表明脑铁含量与痴呆程度有关，过多的脑铁水平可能通过启动级联最终导致神经元死亡，包括葛根素在内的另外两种重要中药淫羊藿苷、黄芪可以抑制AD小鼠大脑皮层的铁过载，改善记忆混乱，但潜在的机制尚不清楚。ZHANG等[23]对转基因小鼠(APPswe/PS1ΔE9)的研究中指出给药后转基因小鼠的丙二醛和铁含量显著降低，超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽过氧化物酶活性增加。此外，IL-6、IL-1β和TNF-α的水平都明显下降。这些结果说明葛根素确实能够通过减少氧化应激和炎症反应来减轻铁过载。

4 小结和展望

葛根素研究方兴未艾，更多的药理学功能和机制有待进一步发掘和阐释。目前，它的抗氧化功能可以避免生物体细胞内氧化还原系统受损。铁过载相关疾病的发生往往也与机体内铁稳态失衡相关。前述铁死亡是当前铁过载研究的重要组成部分，形态上表现为线粒体皱缩、膜密度增加、线粒体嵴减少，生化上也与ROS增多密切相关。所以，利用中药葛根素，从细胞水平，再到亚细胞水平探讨葛根素对抗铁过载损伤的分子生物学机制是当下研究的重要方向，这对铁过载疾病在医学上实现精准医疗有重要意义。