类风湿关节炎合并间质性肺病的诊疗及机制研究新进展

间质性肺病(ILD)包括特发性ILD和继发性ILD。多个国家流行病学研究发现，ILD在老年人群中更高发,可以认为ILD也是一种老年病[1]。随着医疗和诊断水平的提高,类风湿关节炎(RA)在老年人群中的发病率已经达到2.4%[2],成为影响老年人生活质量的因素之一。类风湿关节炎相关间质性肺病(RA-ILD)已引起各国学者的关注。多项流行病学研究发现,RA-ILD病人与单纯RA病人相比有更差的预后和更高的死亡率,RA-ILD也是几种RA并发症中最常见的死因[3-4]。对RA-ILD危险因素的研究发现,高龄被多篇文章认为是RA-ILD的危险因素之一。2017年丹麦医疗系统的大数据研究发现,RA-ILD病人的年龄更大,且预后也更差[3]。Bongartz等[5]的研究也发现,ILD更容易发生在老年RA的人群中。因此，全面认识RA-ILD疾病的发病机制及诊断与评估手段,对于老年医学工作者是必要的。本文将近年来RA-ILD的研究新进展做一个归纳总结。

1 发病机制

RA-ILD的发病机制尚未完全明确,其中涉及的很多病理过程仍存在争议。争议的焦点之一是RA病情活动与ILD关系,因此对于RA-ILD机制主要有2种猜想[6]:第一种猜想认为,RA活动引起关节局部翻译后修饰蛋白的发生(如瓜氨酸蛋白),引起机体对肺部类似蛋白的免疫反应,导致ILD的发生。临床上可以观察到很多RA-ILD的病人关节症状是先于肺部症状出现的[7],可以认为RA导致关节局部的炎症过程先影响到关节局部,再通过某种途径到达肺部,活化肺部纤维细胞,最终导致组织纤维化。这其中的途径有学者猜测是炎症细胞通过血液循环到达了肺[8];也有学者认为是通过纤维细胞的迁移实现的[9]。第二种猜想认为，多种因素导致肺部纤维化损伤,从而引起对翻译后修饰蛋白的免疫反应,诱发或加重了RA的活动。Willis等[10]在研究临床早期RA和气道异常的关系中发现,类风湿因子和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体在痰中会出现,但不是总出现在外周血血清中,由此认为肺部病变可能先于关节病变产生,并且可能由于肺部病变导致RA相关抗原免疫耐受的破坏,导致关节局部的自身免疫反应。

2 评估方法

2.1 高分辨率CT(high-resolution CT, HRCT) 肺组织活检是公认的评估RA-ILD的金标准,但由于肺组织活检存在创伤大、高风险的缺点,临床上很少应用。随着近年来HRCT的应用和普及,越来越多的研究发现HRCT优于普通CT和胸部X线片,同时可以作为ILD分型的依据,与肺活检相比有更小的风险[11]。通过HRCT分型是判断RA-ILD预后的重要指标,一般认为普通型间质性肺炎(UIP)的预后和疾病的严重程度比非特异性间质性肺炎(NSIP)差[12]。有学者认为HRCT也可以作为诊断ILD的金标准,同时也是评估疗效、病情发展以及疾病管理的重要手段[13]。但近年研究发现,以HRCT分型作为预后标准存在争议,有学者发现，虽然UIP型与非UIP型相比有更高的住院率、氧疗率,但却与非UIP型的中位生存率无明显差别[14]。而Yunt等[15]对于158例RA-ILD病人的HRCT分析发现,与NSIP型相比,确诊和可疑的UIP型生存率均下降。

2.2 肺功能检查 肺功能检查被广泛用于评估如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等呼吸系统疾病,但在RA-ILD的诊断和评估中仍需更多研究确认。Kelly等[12]发现RA-ILD病人肺功能中肺活量(VC)下降与HRCT上肺广泛病变相关,而广泛肺部病变导致死亡率增加。Solomon等[16]研究发现,在排除年龄、性别等影响因素后,基线和随访过程中第1秒用力呼气容量占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)下降是死亡率增加的独立危险因素,同时该研究也认为RA-ILD死亡率的预测评估因素是肺功能,而不是HRCT分型。

2.3 肺超声检查 肺部组织含气量多,并不是超声波理想的传输介质,但ILD特征性表现形式——B线的发现,使得肺超声也成为评估RA-ILD的手段之一。B线并不是肺部解剖结构的超声显像,而是垂直于胸膜线的不连续高回声伪影,与肺组织物理特征的变化相关,在超声图像上可表现为延伸至屏幕底端的不褪色的、与呼吸同步的亮线[17]。目前在关于肺超声与RA-ILD的研究中发现,与HRCT联合诊断RA-ILD的敏感性为97.1%、特异性为97.3%[18]。肺部超声作为一项无创、无辐射的检查,适用的人群更广泛,但目前肺部超声在RA-ILD病人中广泛应用还存在一定局限性。首先,目前关于RA-ILD肺部超声的研究缺乏大样本、多中心的研究,也缺乏一个统一的评分标准;其次,肺间质水肿和纤维化都可导致B线的产生,在临床中将肺组织早期炎症期和慢性纤维化区别出来存在一定的困难[19]。

2.4 血清学检查 近年来很多学者发现了一些血清学指标可用来诊断RA-ILD和评估其疾病状态。除了类风湿因子、血沉等反映RA活动度的指标被证明与RA-ILD相关,抗CCP抗体作为RA标志性抗体,也被多项研究发现与RA-ILD相关,并且被认为可以用来预测RA-ILD发生、发展[20-22]。涎液化糖链抗原6 (KL-6)也被证明与RA-ILD相关,国外学者发现RA-ILD病人的血清KL-6水平比健康人更高[23]。有学者在RA-ILD病人血清中发现肿瘤标志物的升高,Wang等[24]发现在多项肿瘤标志物中,只有糖类抗原125(CA-125)的水平升高,并认为CA-125升高的病人有必要评估是否合并有ILD。血清中赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)水平可能对诊断早期RA-ILD有帮助,Fu等[25]发现与病程大于3个月的RA-ILD病人和RA不合并ILD病人相比,病程小于3个月的RA-ILD病人血清中LOXL2水平升高,并且其水平与C反应蛋白、类风湿因子及肺功能指标相关。

3 治疗

目前尚无RA-ILD的针对性治疗,研究多关注治疗RA抗风湿药对ILD的影响。糖皮质激素被认为是RA-ILD经验性治疗的基础,但是其不良反应主要表现为严重感染,推荐使用小剂量糖皮质激素来避免增加感染风险[26]。在改善病情的抗风湿药物(DMARDs)研究中,Oldham等[27]发现使用硫唑嘌呤和霉酚酸酯的RA-ILD病人,无论其HRCT分型如何,都对肺功能指标没有影响。关于生物制剂的研究中,Aki等[21]发现使用24周妥珠单抗的RA-ILD病人,与未使用组相比,RA-ILD恶化率更低。在一项关于肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)的安全性研究中,研究者发现与使用DMARDs的RA-ILD病人相比,使用TNFi没有导致RA-ILD加重,并且能改善病人肺功能[28]。一项针对利妥昔单抗长期随访研究发现,68%的RA-ILD病人的肺部症状有改善,因此研究者认为利妥昔单抗可以作为RA-ILD的治疗方案之一[29]。值得注意的一点是,该研究的研究对象是老年病人,为老年人群RA-ILD的治疗提供新的思路。近年来吡非尼酮和尼达尼布已被批准用于治疗特发性肺间质纤维化,并显示出良好的效果[30],但是这2种药物针对结缔组织病相关ILD的药物临床研究主要集中在系统性硬化症相关ILD[31],目前国际上尚无这2种药物在RA-ILD病人中的临床药物研究。

4 总结

多项研究表明与单纯RA相比,RA-ILD更多见于老年RA人群,死亡率高,预后更差。目前RA-ILD的发病机制尚不明确,存在多种猜测和设想。在评估RA-ILD病情方面,HRCT、肺功能、肺部超声和血清学检查各有优缺点。由于多中心、前瞻性临床研究缺乏,至今没有药物被证实能有效干预RA-ILD疾病进程。目前针对RA-ILD的治疗仍是以经验性治疗为主,根据病情选用糖皮质激素或联合免疫抑制剂是目前临床上应用的一线治疗方案。但其包括感染甚至加重肺疾病的风险不容忽视,尤其对于本身存在肺部基础病的老年病人更需重视。新型生物制剂被发现可能阻止RA-ILD进展甚至改善预后,但其疗效和安全性仍需更多的研究来证实。目前除了个别研究的对象为老年人群,绝大多数临床药物研究并未针对老年人群做特别研究。鉴于真实世界中老年病人RA-ILD发病率高、预后差,需要更多针对老年病人的临床药物研究,为改善老年病人生活质量、延长寿命提供更多思路和治疗手段。