甲硝维参阴道膨胀栓在放置/取出宫内节育器术后应用预防感染的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验

胡智敏，廖 瑶，蒋思思

（1.浙江大学附属邵逸夫医院，浙江 杭州 310002；2.杭州市第一人民医院，浙江 杭州 310003；3.浙江中医药大学附属杭州市中医院，浙江 杭州 310005）

宫内节育器（intrauterine device，IUD）是我国育龄妇女的主要避孕措施。国家卫计委调查发现，在2.3亿采用各种避孕措施的已婚育龄妇女中，有1.14亿妇女正在使用IUD，占49.79%。患者在接受宫内放取节育器之后，由于阴道内清洁不完善，导致厌氧链球菌滋生，从而引发阴道感染，甚至盆腔感染,术后预防性应用抗感染药物是最常规的治疗手段[1-2]。普通抗感染阴道制剂存在给药深度不够、无法清除阴道残留物及分泌物的缺陷，阴道膨胀栓具有膨胀功能给药深度更深，且具有清除阴道分泌物，清洁阴道功能，因此可能是临床上更为优良的选择。

1 对象和方法

1.1 研究方案

本试验为双盲、多中心、随机、安慰剂平行对照临床试验。在中国新药临床试验中心注册备案，并获得PI单位伦理委员会批准。

1.2 研究对象

入选标准[3]：（1）行放置、取出宫内节育器患者；（2）年龄18～45岁；（3）有性生活史、怀孕史、非月经期；（4）具有随访条件，依从性好；（5）签署知情同意书。排除标准：（1）妊娠和哺乳期患者；（2）药物过敏者；（3）严重肝、肾、心脏、造血系统、神经系统疾病患者；（4）合并其他生殖道感染者；（5）1周内用过其他抗生素及阴道用药者。剔除标准：违反设计方案者；各种原因失访者；因严重不良反应不能完成治疗者(不统计疗效，但统计不良反应)。

1.3 治疗方法[4-5]

两组均行放置、取出宫内节育器手术。手术由资深的产科医师进行，放置节育器均为曼月乐品牌，主要为人工流产术及产后42 d后给予放置节育器。术中均通过彩色超声多普勒诊断仪，判断节育器的放置位置是否正确。放置时严格按照节育器操作规范要求进行并作相关记录。取器时间一般在月经干净后3～7 d进行，若因阴道出血时间长需取器者者，先服用3 d抗生素、止血药后取器，IUD 取出严格按照《计划生育技术服务规范专集》进行操作，对取器困难，IUD 嵌顿在B 超监视下取器，取出过程中动态监视探针、取环钩或取环钳通过宫颈管进入宫腔，探测宫腔深度和方向及屈度，指引器械达到 IUD 进行取出。对照组仅口服抗生素，术后停止出血后，睡前阴道给予阴道膨胀栓（哈尔滨欧替药业生产，批号201705342-67），1粒/d。研究组给予甲硝维参（哈尔滨欧替药业生产，批号201705342-67），均给予1粒/d，连续给药3 d。试验期间禁用其他抗菌素药物及阴道药物，同时用药期间避免性生活。

1.4 评价指标

于治疗第4天评估，采阴道分泌物，行微生物检查。阴道感染情况。感染率=微生物阳性患者数量/总体患者数量*100%，阴道清洁度：于第4天统计Ⅲ+Ⅳ阴道清洁度的人数。

1.5 数据处理

研究方案、表格、病例观察表和随机表统一设计，资料统一收集进行数据处理。有效性评价的分析资料包括意向性分析，并作符合方案设计资料分析。计量资料用配对t检验(或秩和检验)；计数资料用x2检验、等级秩和检验及等效性检验。对药物、年龄、合并用药等因素对疗效的影响进行Logistic回归分析。

2 结 果

2.1 临床基线

本试验共入组868例患者，2组完成治疗和随访病例共860例，研究组430例，对照组430例。对照组放置节育器患者210例，年龄平均32.9±8.1岁，其中人工流产患者110例，产后择期100例，取出节育器患者120例，平均年龄54.8±4.1，平均留置时间22.7±5.4年。研究组放置节育器患者210例，年龄平均31.6±7.4岁，其中人工流产患者110例，产后择期100例，取出节育器患者120例，平均年龄52.5±5.5，平均留置时间21.9±6.4年。两组病例一般临床资料比较均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

2.2 感染率

研究组阴道感染发生人数6人，发生率1.39%，对照组阴道感染发生人数47人，发生率10.9%，两组有统计学差异（x2=12.85，P=0.001）。

2.3 Ⅲ+Ⅳ度阴道清洁度

研究组Ⅲ+Ⅳ度阴道清洁度人数5人,发生率1.16%。对照组发生人数44，发生率10.23%。两组比较具有显著的统计学差异（x2=12.46，P=0.001）

2.4 不良反应

治疗过程，两组并未发现与阴道膨胀栓有关的不良反应。

3 讨 论

放置宫内节育器（IUD）已成为我国育龄妇女产后避孕的重要手段，随着年龄的增大，绝经后妇女的内分泌功能以及卵巢和子宫的功能都在逐步衰退，从而导致宫内节育器的取出困难度大大增加。无论放置或取出IUD，均存在侵袭性操作，可能对阴道造成一定的损伤，可能造成阴道感染，导致妇女阴道瘙痒、污染性分泌物增加。据流行病学研究显示，放置、取出宫内节育器感染发生率超过15%，且感染一般是细菌性阴道病(BV)，超过90%，因此预防术后阴道感染显得较为重要[6-7]。甲硝维参主要含甲硝唑，维生素E、人参皂苷，可显著杀灭厌氧菌、阴道毛滴虫。另外阴道膨胀栓具有多重优点[8-9]：（1）膨胀栓吸水后与阴道壁接触面积更大，给药更充分，且具有缓释给药功能，一次给药维持6～8小时；（2）膨胀栓可到达阴道深部，有利于清除阴道深部的感染；（3）膨胀栓不发生漏液，患者可白日应用，有助于干预白日发生的瘙痒。（4）具有吸附清洁功能，吸附杀灭或损伤的细菌，提高阴道清洁度。本次双盲、安慰剂临床研究证实，甲硝维参阴道膨胀栓可显著降低放置、取出宫内节育器所致的阴道感染，研究组阴道感染发生人数6人，发生率1.39%，对照组阴道感染发生人数47人，发生率10.9%，两组有统计学差异（x2=12.85，P=0.001）。另外研究组Ⅲ+Ⅳ度阴道清洁度发生率1.16%，对照组发生率10.23%，两组比较具有显著的统计学差异（P＜0.01）。因此本研究提示甲硝维参阴道膨胀栓有利于预防术后阴道感染、改善阴道清洁度，可作为放置、取出宫内节育器常规的预防感染药物。