海马区保护治疗小细胞肺癌全脑照射的研究进展

朱诗佳 综述 徐向英 审校

小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)患者约15%～20%初诊时已有脑转移，超过80%的患者最终会进展为脑转移。即使治疗后达完全缓解(Complete response，CR)的局限期SCLC患者，脑转移发生率仍高达50%左右。存活2年以上的患者，其发生率可达60%～70%。全脑放疗(Whole brain radiotherapy，WBRT)是肺癌脑转移的标准治疗。全脑预防性照射(Prophylactic carnial irradiation，PCI)是预防SCLC脑转移的有效治疗手段，可显著降低脑转移发生率，并提高总生存率，3年总生存率可提高约5.4%[1]。2008年Slotman等[2]的一项Ⅲ期临床研究表明，对于治疗有效的广泛期SCLC患者接受PCI后可使脑转移率由40.4%下降为14.6%，1年OS从13.3%提高至27.1%。随着治疗技术的提高及治疗手段的规范，SCLC患者生存期的延长，WBRT引起的神经认知功能(Neurocognitive function，NCF)的损伤越来越引起人们的重视。大量的研究表明，海马区照射与NCF损害明显相关[3-5]。因此，实施海马保护降低SCLC患者的NCF损伤，是近年来研究的方向和热点之一，现就海马区保护在SCLC的WBRT中研究进展进行综述。

1 全脑放疗后主要毒副作用是导致海马损伤引起神经认知功能下降

1.1 全脑放疗对神经造成的损害

WBRT期间的急性反应主要是放疗所致的脑组织水肿引起的头疼、呕吐等症状，通常放疗期间给予脱水等对症处理后可缓解。晚期的放疗反应主要是NCF损伤，表现为记忆力下降、注意力集中不良、视觉空间困难、执行规划能力困难、运动控制能力降低及生活质量下降等，严重者可能出现脑萎缩[6-7]。

1.2 海马与NCF的关系及放疗的影响

人类新记忆的形成与位于海马齿状回颗粒下层的神经干细胞(Neurual stem cell，NSC)有关，这些细胞具有有丝分裂活性且对放疗敏感。动物研究表明，成年后由侧脑室下区和齿状回颗粒下区的NSC前体来产生新的神经元和胶质细胞，这些细胞在中枢神经系统损伤修复中起着重要作用[8]。Sato等[9]将幼鼠全脑行单次8 Gy照射，3个月后幼鼠出现了NCF损伤，将标记的神经干细胞和祖细胞移植到幼鼠海马内，使放疗后的幼鼠神经功能损伤减轻甚至恢复正常。Gondi等[3]的研究发现，在对低级别脑瘤行放疗后，双侧海马受到的放疗剂量与NCF损伤存在关系。Redmond等[4]研究了NSC及颞叶放疗剂量与NCF的关系，19例接受WBRT的患儿，处方剂量范围为12～59.4 Gy，与55例正常儿童神经功能进行对比，患儿行WBRT后，海马和颞叶放疗剂量增加与NCF下降相关。因此，放疗造成海马内NSC的损伤，影响着NCF。

1.3 海马保护可有效减少NCF损伤

Kristin等[10]的一项前瞻性研究评价了局限期SCLC行海马保护的PCI治疗后对认知功能的影响。该研究纳入了20例局限期SCLC患者，照射剂量为25 Gy/10次，平均海马剂量限制<8 Gy。以自身为对照组，在PCI前、PCI后的6个月和12个月分别进行了一系列神经功能及生活质量测试。结果表明与PCI前相比，PCI后的6个月或12个月的任何测试数据都没有明显的下降。即行海马保护的PCI治疗后，患者的认知功能未见明显下降。同样Lin等[11]纳入25名接受海马保护的WBRT患者，均行NCF评估(包括记忆、执行功能和神经运动速度)，随访4个月后，患者NCF未见明显变化。Gondi等[12]对113例脑转移患者行海马区保护的WBRT前瞻性研究中，照射剂量为30 Gy/10次，结果表明实施海马保护的WBRT对患者记忆功能和生活质量的提高起到一定作用。

2 海马区的转移率

1.1 首诊时海马区的转移率

WBRT造成海马区损害与NCF下降有关，采用海马保护技术能够降低NCF损伤的发生。脑转移患者的海马区转移率是近年来关注的关于海马保护的焦点。Harth等[13]研究回顾了100例患者，共856个脑转移灶，海马体内的转移灶占0.4%，海马体转移的患者占3%。Gondi等[14]也回顾性研究了371例脑转移患者，共1133个脑转移灶，海马周围5 mm内有转移灶的患者占8.6%，海马周围5 mm内的转移灶则占总体脑转移灶的3%，且海马体无转移灶。该研究还发现，颅内转移瘤体积每增加1 cm3，海马区转移风险则增加1.02倍(95%CI：1.006～1.034)。Marsh等[14]回顾分析了107例患者，共697个脑转移灶，SCLC患者的比例为10.3%。其中16例转移灶(2.29%)累及海马，20例(2.86%)累及边缘叶，寡转移患者的边缘叶转移率为13.8%，非寡转移患者为86.2%。同样Wan等[16]也回顾了488例肺癌患者，2270个转移灶，所有脑转移灶中海马受累率为0.3%，海马转移的患者率1.4%。在海马转移灶中，寡转移患者1例(14.3%)，非寡转移患者6例(85.7%)。

Ghia等[17]研究回顾分析了100例脑转移患者，共272个脑转移瘤。这100例患者中，海马周围5 mm以内的转移率为3.3%，病灶距海马周围15 mm之外的区域转移率为86.4%。说明海马周围5 mm以内的区域转移率低，大部分转移灶的位置均距海马体较远，同时也推荐在勾画海马区时，海马周围外扩5 mm较合适。

1.2 施行海马区保护后其转移率

RTOG 0933研究[12]纳入了113例脑转移瘤患者行海马保护的WBRT，照射剂量为30 Gy/10次，平均海马剂量限制<9 Gy，随访6.8个月后，67例出现颅内转移中有3例在海马保护区内。Kristin等[10]的一项前瞻性研究纳入了20例无脑转移的SCLC患者，均行海马保护的PCI治疗。照射剂量为25 Gy/10次，平均海马剂量限制<8 Gy。在随访11.6个月后，仅1例患者出现了海马周围5 mm以内区域的转移，海马体无转移。

不管是首诊还是施行海马区保护后，海马区均显示较低的转移率。转移的发生与脑转移瘤的体积有相关性，脑转移瘤体积越大，海马区的转移率越高；与脑转移灶的数量也有关，寡转移患者的海马区转移率相对较低。因此，保护海马区的照射对WBRT后颅内肿瘤的控制率影响较小，尤其适合寡转移及PCI患者。

3 海马区保护的剂量学及技术

海马的解剖位置位于侧脑室外侧，颞叶的腹内侧方。过去的常规放疗难以实现海马保护，随着精准放疗的出现，包括调强放射治疗(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)、容积旋转调强放疗(Volumetric modulated arc therapy，VMAT)和螺旋断层放疗(Helical tomotherapy，TOMO)，让靶区得到更好的剂量适形度和均匀度，危及器官的受累剂量更小，也使海马区避让技术成为可能[18-19]。Gondi等[20]研究了海马剂量与NCF损伤的关系。分别在治疗前和治疗后18个月用Wechsler记忆测试表对患者进行NCF评估。发现40%双侧海马生物等效剂量2 Gy(Biologically equivalent doses in 2-Gy fractions，EQD2)剂量>7.3 Gy时，患者有明显的长期延迟记忆损害。该研究认为行WBRT时，海马区组织受量低于7.3 Gy时为安全剂量，NCF损伤较小。Tsai等[21]的研究也支持了这一观点，该研究是关于WBRT的海马剂量学及海马保护后NCF变化的研究。该研究纳入了24例行海马区保护的WBRT患者，治疗前后同样采用Wechsler记忆测试表进行NCF的评估。研究结果发现当海马区受到照射的面积分别为0%、10%、50%、80%，EQD2剂量分别<12.60 Gy、<8.81 Gy、<7.45 Gy、<5.83 Gy时，治疗前后的NCF无明显变化(P=0.042)；且该研究还发现左侧海马的剂量学对语言记忆影响更大。

Gondi等[22]的另一项研究则比较了TOMO和IMRT实施WBRT的疗效。这两种技术的靶区体积覆盖范围和危及器官的保护是相似的，但是TOMO计划的海马区中位剂量和最大剂量分别为5.5 Gy和12.8 Gy，IMRT计划的海马区中位剂量和最大剂量分别为7.8 Gy和15.3 Gy。因此，TOMO行保护海马的WBRT时海马区剂量更低。Rong等[23]研究比较了IMRT、TOMO和VMAT这三种不同的放疗技术。对10例保护海马区的WBRT患者，分别使用三种方式制定治疗方案。IMRT、VMAT及TOMO，海马保护区的平均剂量分别为8.7 Gy、8.6 Gy和8.0 Gy。在剂量学比较中，TOMO治疗的均一性指数最佳为0.15±0.03(IMRT为0.28±0.04，P<0.005，VMAT为0.22±0.03，P<0.005)。而单次治疗的平均时间，IMRT为15 min，TOMO为18 min，VMAT为2.5 min。就剂量分布而言，TOMO为优先考虑的治疗方式。但对于不能长时间固定体位的患者，VMAT也可以提供足够的剂量分布。Marsh等[24]研究了TOMO的剂量学特点。对11例患者行海马保护的WBRT，保护的海马区包括海马体及边缘叶。无脑转移患者行PCI的照射剂量为30 Gy/15次，脑转移患者WBRT的照射剂量为35 Gy/14次。PCI计划中，双侧海马平均总剂量为12.5 Gy，日剂量为0.83 Gy。双侧边缘叶平均总剂量和日剂量分别为17.04 Gy和1.14 Gy。在WBRT计划中，双侧海马的平均总剂量和日剂量分别为14.3 Gy和1.02 Gy。双侧边缘叶平均总剂量和日剂量分别为17.91 Gy和1.28 Gy。TOMO可有效地避免海马及边缘叶的损伤，并对其余脑区行均匀的全剂量治疗。总之，行WBRT时，IMRT、TOMO和VMAT这三种不同的放疗技术差异并不大，但就剂量学考虑，TOMO更有优势。

4 小结与展望

虽然这些临床试验的结果照亮了行PCI时海马保护的道路，但还需要更多的前瞻性临床研究来验证海马区避让所保留的NCF的益处是否大于局部复发风险的提高。现代精准放射治疗技术的运用，可以实行海马保护。但海马的具体勾画及保护时的剂量限制仍存在一些问题，需要更多的临床研究来指导。同时新放疗技术也需要划入研究范围内。目前有越来越多的前瞻性临床试验和长期随访正在进行，海马保护的益处将得到更多的验证，相信未来这些研究结果将会对保护海马的WBRT有一定的临床指导价值。