三维适形放疗联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤临床观察

郭双双 郭艳珍 张治业 方 亮 徐文中

1)河南科技大学第一附属医院，河南 洛阳 471000 2)河南科技大学第二附属医院，河南 洛阳 471000

脑胶质瘤是临床常见恶性肿瘤疾病，具有较高发病率，约占颅内肿瘤的46%，在全身恶性肿瘤中亦占1%～3%，加之近年受多种因素影响，脑胶质瘤发病率不断上升，已成为威胁人们生命健康的重要疾病之一[1-3]。三维适形放疗是一种高精度的放射疗法，主要利用CT图像重建三维肿瘤结构，并通过不同方向设置照射野，使靶区接受高剂量照射，而最大程度降低病灶周围组织受量，有效杀灭肿瘤细胞的同时可最好保护肿瘤周围正常组织[4-5]。替莫唑胺是具有抗肿瘤活性的烷化剂，本品在生理性pH条件作用下经快速非酶催化转变为活性化合物5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺(MTIC)，而MTIC可通过DNA鸟嘌呤的O6和N2位点上的烷基化(甲基化)发挥细胞毒作用[6-8]。本研究选取河南科技大学第一附属医院84例脑胶质瘤患者，探讨三维适形放疗联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤患者的疗效及对其生活质量的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料抽取2013-01—2015-07河南科技大学第一附属医院治疗的84例脑胶质瘤患者，根据治疗方案分为2组各42例。观察组男23例，女19例，年龄21～75(46.89±10.42)岁；病程3～10(6.62±2.14)个月。对照组男22例，女20例，年龄22～76(46.93±10.67)岁；病程3～11(6.91±2.17)个月。2组性别、年龄、病程基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经河南科技大学第一附属医院伦理协会审核同意。

1．2纳入及排除标准(1)纳入标准：符合《外科学》中脑胶质瘤相关诊断标准；纳入研究前未接受放化疗；知晓本研究并自愿签署知情同意书；(2)排除标准：预计生存期限<3个月；合并心、肝、肾等重要脏器器质性病变或血液系统疾病；合并其他神经系统疾病。

1．3方法对照组给予三维适形放疗，观察组在此基础上联合替莫唑胺化疗，具体方法如下：(1)三维适形放射治疗方法：①选用Precise PLAN Release 2.16(瑞典医科达公司)治疗计划系统；②取平卧位，采用热塑面罩对其头部进行固定，自颅顶至上颈部行CT扫描；③将CT定位扫描图像传输至治疗计划系统工作站，勾画靶区，临床靶体积为CT显示病灶外扩10 mm，计划靶体积在临床靶体积基础上外扩3 mm，分割剂量为2.0 Gy/次，5次/周，放疗总剂量为60 Gy，分30次。(2)替莫唑胺化疗方法：放疗过程中同步服用替莫唑胺胶囊(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20110153)75 mg/(m2·d)；后于放疗结束14 d后开始辅助化疗，150～200 mg/(m2·d)，服用5 d后间隔23 d，28 d为1个周期，连续治疗4个周期。

1．4观察指标(1)统计2组临床疗效及放化疗期间不良反应发生率；(2)采用生活质量综合评定问卷(generic quality of life inventory 74)[5]对2组治疗前后生活质量进行评估，得分越高则生活质量越高；(3)随访1 a，统计并对比2组1 a后生存率。

1．5疗效评定标准按实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)分为完全缓解：肿瘤标志物正常，目标及非目标病灶完全消失；部分缓解：基线病灶(可测病灶及不可测病灶)长径总值缩小≥30%；疾病稳定：肿瘤标志物异常或出现1个及以上非目标病灶，基线病灶缩小<30%或增加<20%；病情进展：出现新病灶或目标性病灶进展，基线病灶长径总和增加>20%。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%，疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%。

2 结果

2．12组临床疗效比较观察组治疗总有效率与疾病控制率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [n(%)]

2．22组治疗前后生活质量评分比较治疗前，2组生活质量评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组生活质量评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后生活质量评分比较±s，分)

2．32组不良反应发生率比较2组治疗期间未发生Ⅲ～Ⅳ度血液学不良反应，其他不良反应主要表现为白细胞减少(Ⅰ～Ⅱ度)、恶心呕吐(Ⅰ～Ⅱ度)及粒细胞减少(Ⅰ度)，且发生率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。经对症干预后均可缓解，未对治疗产生明显影响。

表3 2组不良反应发生率比较 [n(%)]

2．42组1a后生存率比较1 a后，观察组生存率为85.71%(36/42)，对照组生存率为66.67%(28/42)，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.200，P<0.05)。

3 讨论

脑胶质瘤是一种大脑与脊髓胶质细胞癌变所致的原发性颅脑肿瘤，临床较为常见[9-10]。脑胶质瘤所引起的空间“占位”效应可使患者出现头痛、视物模糊、恶心呕吐、癫痫等一系列临床症状[11]，也可对局部脑组织功能产生影响而出现其他临床症状[12-13]，严重威胁患者生命安全，导致其生活质量明显下降，其防治已成为临床研究的重要课题之一。

目前，放射治疗是临床治疗实质性肿瘤的首选方案。近年随放疗技术的发展与完善，脑胶质瘤5 a生存率明显提高[14-15]。肿瘤放射治疗的理想目标是只对肿瘤进行照射而不照射其周围正常组织[16-17]，而传统放射治疗中无法确认靶区剂量分布可否达到预期治疗目的[18]。随计算机技术与肿瘤影像学技术的发展，产生了肿瘤及其周围正常组织与结构上的虚拟三维重建及显示技术[19-22]，在三维计划系统中可在实体虚拟图像上对剂量分布实际情况进行计算，并可对照射效果进行评价，实现了在最大程度照射肿瘤的同时能尽量减少对周围正常组织损害的治疗目的[23]。研究发现，化疗在胶质瘤治疗中发挥重要作用，尤其对于高级别的胶质瘤，化疗药物的应用使生存期限明显延长[24-25]。TANABE等[26]在化疗药物治疗脑胶质瘤疗效系统评价中发现，替莫唑胺在提高脑胶质瘤治疗疗效、延长生存期限、减少不良反应方面均明显优于传统化疗药物，提出替莫唑胺可作为脑胶质瘤化疗首选药物。 CARAGHER等[27]研究指出，三维适形放疗联合替莫唑胺治疗术后脑胶质瘤安全有效，临床疗效明显优于单纯放疗，ADEBERG等[28]在三维适形放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤术后患者的Meta分析中对上述结论亦予以论证。替莫唑胺是目前治疗脑胶质瘤惟一有明确疗效的药物，是一种含有咪唑四嗪环的烷化剂类抗肿瘤药物[29]，具有以下优势：(1)口服给药后可快速完全被人体吸收，且血浆药物浓度可于1 h内达到峰值，通过血脑屏障蓄积于脑肿瘤组织，发挥局部药理作用[30-31]；(2)在酸性环境下较为稳定，与其他药物联合使用时无叠加毒性[32]；(3)可在生理pH条件下快速转化为MTIC，进而作用于癌细胞分裂各期，促进癌细胞DNA烷基化[33]；(4)与放射治疗联合应用时可有效增加放疗敏感性，进而有利于提高治疗效果[34-35]。本研究中，观察组总有效率、疾病控制率及1 a内生存率均高于对照组(P<0.05)，充分佐证了三维适形放疗联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤疗效显著，有利于延长患者生存期限[36]。替莫唑胺主要不良反应包括恶心、呕吐、倦怠、中性粒细胞减少等[37]，且多为自限性，不会对治疗产生明显不利影响[38]，因此，与三维适形放疗联合治疗胶质瘤时不会增加不良反应发生率，具有一定安全性。此外，本研究显示，观察组治疗后生活质量评分高于对照组(P<0.05)。脑胶质瘤对患者身心均造成巨大损伤，进而导致其生活质量明显下降[39]，三维适形放疗联合替莫唑胺化疗，使疾病得到有效控制[40]，并一定程度改善临床症状，进而有利于患者生活质量的改善。