血友病A患者环境因素与出血严重程度相关性分析

陈 昆 杨林花 王 刚 刘秀娥 秦秀玉 张夏林

(山西医科大学第二医院血液科, 太原 030001)

重型血友病A(hemophilia A，HA)是一种由凝血因子Ⅷ(coagulation factor Ⅷ，FⅧ)活性降低引起的X染色体隐性遗传的出血性疾病，临床上根据FⅧ活性将HA分为重型(FⅧ：C<1%)，中间型(1%

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2009年至2012年在山西省血友病管理中心登记的HA患者63例，纳入标准：①通过本课题组前期检测，确认其FⅧ基因型为Inv22和Inv1；②FⅧ：C<1%，③FⅧ抑制物均为阴性；④无其他出血性疾病。

1.2 资料收集

29例患者及其家属在山西省血友病管理中心现场，通过中心成员协助，仔细填写血友病管理中心登记表；34例患者通过电话随访方式收集资料，主要信息包括年龄、身高、体质量、首次出血年龄、首次关节出血年龄、首次治疗年龄、治疗方式、活动强度、ABR等，计算BMI：BMI=体质量/身高2(kg/m2)，首次治疗年龄定义为诊断HA后开始替代治疗的年龄，治疗方式分为按需治疗与预防治疗，预防治疗患者均为小剂量预防治疗，活动强度根据国际体力活动问卷(International Physical Activity Questionnaire，IPAQ)[5]评估，并通过计算代谢当量进行分组[6]，出血严重程度用ABR代表，ABR为近3年年均出血次数，其中ABR<30次认为出血相对较轻，ABR>60次认为出血相对较重，30次≤ABR≤60次为出血介于轻重之间。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

63例HA患者均为男性，平均年龄(17.75±8.51)岁，36.51%(23/63)患者小于15岁，42.86%(27/63)患者年龄为15～30岁，20.63%(13/63)患者年龄大于30岁。23.81%(15/63)患者体质量过低，47.62%(30/63)患者体质量正常，26.98%(17/63)患者为超重，1.59%(1/63)患者为肥胖，详见表1。

2.2 ABR及相关因素

63例HA患者中，ABR(77.83±56.43)次，中位数为60次，26.98%(17/63)患者ABR小于30次，23.81%(15/63)患者ABR在30～60次之间，49.21%(31/63)患者大于60次，单因素分析结果显示，年龄、首次治疗年龄、替代治疗方式在各组间差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

2.3 ABR的有序Logistic回归分析

将HA患者ABR(<30次、30～60次、>60次)作为因变量，建立有序Logistic回归模型，结果显示，首次关节出血年龄≤1岁的患者更容易发生出血(OR=13.97，95%CI：2.32～84.52)，首次治疗年龄≤1岁的患者更不容易发生出血(OR=0.03，95%CI：0.01～0.49)，详见表2。

3 讨论

在HA中，FⅧ基因庞大，异质性高，突变种类繁多，内含子倒位、大片段缺失、无义突变、小片段缺失/插入等无效突变(null mutation)常导致重型HA，其中Inv22和Inv1约占45%～50%，而非无效突变(nonnull mutation)如错义突变、剪接位点突变和发生在poly A序列的小片段缺失/插入等常导致轻中型HA[7-8]。然而国外有研究[9]显示，部分非无效突变的HA患者FⅧ：C水平小于1%，出血表现轻微，这表明Van Dijk等[11]在2005年对171例重型HA患者进行回顾性研究，发现首次关节出血较晚(>1.8岁)的患者在以后的替代治疗中，FⅧ因子消耗量明显少于首次关节出血早(<1.8岁)的患者，van den Berg等[10]也曾报道，首次关节出血年龄是HA临床表现异质性重要的影响因素；李含等[12]在2013年对223例重型HA患者的研究结果显示，出血频率较低的患者，首次关节出血年龄较晚(≥3岁)。与国内外研究结果一致，本研究显示，首次关节出血年龄≤1岁的患者更容易发生出血，表明首次关节出血年龄可作为HA出血严重程度的预测指标。已有研究[13]显示，HA早期诊断及治疗可减少或减轻血友病合并症，尤其是减少关节畸形的发生，降低致残率，但对于早期治疗与后期出血严重程度的相关性研究，国内外鲜有报道，本结果显示，首次治疗年龄较小的患者(≤1岁)更不容易发生出血，这可能是因为，相较于有较重出血后才开始治疗的患者，早期诊断即开始治疗的患者家庭，对于替代治疗更加了解，对疾病更加重视，故在日后的治疗更加积极，因此出血程度更轻。在本研究中，由于样本量较少，且进行预防治疗的患者用药剂量方案不一，故未对治疗方式、首次出血年龄和出血严重程度之间的相关性进行分析，下一步还需增加样本量，进一步证实首次治疗年龄、治疗方法与出血严重程度的相关性。

表1 63例血友病A患者一般情况及单因素分析Tab.1 General condition and one-way analysis of variance in 63 patients with hemophilia A n(%)

*All statistical tests were two-sided with a statistical significance ofP<0.05；ABR: annualized bleed rate；BMI:body mass index.

表2 63例血友病A患者ABR相关因素的有序Logistic回归分析Tab.2 Logistic regressive of 63 patients with hemophilia A

*Adjusted factors include age, body mass index, first bleeding age, therapy method, physical activity.ABR: annualized bleed rate.

FⅧ：C水平并不是决定HA严重程度的唯一因素，而突变方式对HA出血严重程度有较大影响， van den Berg等[10]也认为，Inv22的重型HA患者也是研究其临床表现异质性的理想对象。因此，笔者在此次分析中严格控制FⅧ基因型，选取内含子倒位的患者进行相关性研究。

Biere-Rafi等[14]分别分析了15例肥胖(BMI≥30 kg/m2)HA患者和体质量正常(BMI≤25 kg/m2)患者的出血情况，发现肥胖患者出血事件发生更频繁。另一项研究[12]显示，ABR低(≤6次)的患者较ABR高(>6次)的患者，BMI更低(P=0.001)。在本研究中，ABR在BMI各组间差异无统计学意义，这可能是因为Inv22与Inv1的患者出血重，在早期即开始了积极的替代治疗。ABR在首次出血年龄组间差异无统计学意义，也可能是由于Inv22和Inv1患者较其他患者替代治疗更积极的原因所致。2017年血友病诊断与治疗专家共识[1]提到，积极的预防治疗可明显减少关节畸形的发生，减低致残率，这表明，预防治疗可有效减少HA患者出血事件尤其是关节出血的发生，本研究中ABR在替代治疗方式组间差异无统计学意义，其原因可能与本研究样本量较少有关，进一步扩大样本量后可以推测，预防治疗较按需治疗的患者，其ABR更低；另一方面可能因为Inv22和Inv1患者出血情况更重，因此小剂量预防治疗不能完全有效的控制出血事件的发生。关于活动强度对HA患者出血情况的影响，国内外尚无统一意见，Tiktinsky等[15]对3名重型HA患者活动训练前后的出血次数进行对比，发现经过训练后，3名患者的出血次数均明显减低，而另有研究人员[16]对44名重型HA患者的体力活动强度与出血情况进行分析，发现活动强度对重型HA患者出血频率并无明显影响，这与本研究结果一致，提示HA患者可进行适度的体力活动，这对患者恢复关节肌肉功能，提高生活质量、保持积极的社会心理状态有重要作用。