二次电切对非肌层浸润性膀胱癌疗效的影响分析

丁显超 宋黎明 瓦斯里江·瓦哈甫 牛亦农

(首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科 首都医科大学泌尿外科研究所，北京 100020)

膀胱癌是指来源于膀胱尿路上皮和间质组织的恶性肿瘤，它是泌尿生殖系统中最常见的肿瘤之一。在世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第9位，在男性排名第6位，女性排在第10位之后[1]，严重威胁着人类的生命安全。根据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)2016膀胱癌治疗指南，膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis、Ta、T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)，大约70%的新发膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌[2]。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder cancer，TURBT)是非肌层浸润膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段，术后辅助化疗药物进行规律膀胱灌注疗效较好。然而，经尿道膀胱肿瘤电切存在术后复发率及进展率较高的问题，因此，如何减少复发率成为人们关注的焦点。近年来，许多学者[3]支持对部分非肌层浸润性膀胱癌行经尿道二次电切术。电切的部位包括：原肿瘤基底部位、原肿瘤周围黏膜、其他的可疑肿瘤部位，必要时还应做随机活检，术中应特别注意切除至肌层[4]。为了比较常规TURBT与经尿道膀胱肿瘤二次电切(repeated-TURBT,Re-TURBT)两种不同手术方式治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床疗效，并进一步探讨二次电切的意义及指征，笔者于2011年1月至2017年6月开展了相关的临床研究，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2011年1月至2017年6月在首都医科大学附属北京朝阳医院接受手术治疗并被确诊为非肌层浸润性膀胱癌的56例患者为研究对象。纳入标准：(1)首次电切肿瘤直径超过3 cm或多发肿瘤(≥3个)；(2)首次电切肿瘤为高级别(G2及G3)；(3)首次电切肿瘤分期为T1。符合以上指标其中一项者即可纳入本组研究。

将符合标准的56例患者中行二次电切者作为观察组，该组患者于首次TURBT后8周左右返院行二次电切术，没有行二次电切者作为对照组。

1)观察组：共25例，其中，男性22例，女性3例；年龄40～88岁，平均年龄(66.92±8.94)岁；单发肿瘤15例(9例肿瘤直径≥3 cm)，多发肿瘤10例；肿瘤位于膀胱颈部4例，三角区2例，侧壁17例，前壁5例，后壁8例；根据国际抗癌协会2009年TNM分期，Ta期15例，T1期10例；根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2004分级法，低级别9例，高级别16例；其中首次电切标本中无肌层组织的有9例。

2)对照组：共31例，其中男性25例，女性6例；年龄44～85岁，平均年龄(69.58±10.12)岁；单发肿瘤15例(6例肿瘤直径≥3 cm)，多发肿瘤16例；肿瘤位于膀胱颈部6例，三角区3例，侧壁21例，前壁6例，后壁12例；Ta期20例，T1期11例；低级别11例，高级别20例；电切标本中无肌层组织的有8例。

两组患者术前均行经腹B超或者泌尿系统电子计算机断层扫描(computed tomography， CT)检查，肾功能均正常、无上尿路积水及占位性病变。

1.2 手术方式

在连续硬脊膜外腔阻滞麻醉(必要时联合闭孔神经阻滞麻醉)或全身麻醉成功后，患者取截石位，常规消毒铺巾，置入电切镜，首先观察整个膀胱，以了解肿瘤所处解剖位置、数目、大小、是否有蒂及肿瘤是否侵犯输尿管开口，同时了解膀胱内是否有结石、憩室、前列腺是否增生等情况。如果肿瘤靠近输尿管口，先留置双J管，再对肿瘤进行电切，以防术中造成输尿管损伤。对带蒂小肿瘤可直接切割基底部，如果肿瘤偏大，则从肿瘤表面分次切除至根部，切除范围距肿瘤2 cm，深度达至肌层，用冲洗器将组织碎块及血块冲出体外。仔细观察膀胱各壁，切除可疑的膀胱黏膜组织。肿瘤切除结束后留置三腔导尿管，行持续膀胱冲洗。术后4～6 d拔除尿管，排尿顺畅、无明显出血即可出院。Re-TURBT组在行TURBT出院后8周左右返院行二次电切，电切范围包括：初次手术部位瘢痕组织及膀胱黏膜红肿部位或任何可疑肿瘤部位，术中要求切至肌层，其余同首次电切。术后常规行膀胱灌注化疗，常用化疗药物：表柔比星、吡柔比星等。两组患者的手术均由首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科两位副主任级别以上的医师完成。

两组患者随访6～24个月，术后均每隔3个月复查，复查项目包括经尿道膀胱镜检、血常规、尿常规、生化及肝功指标等，观察两组患者术后复发及进展情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较

两组患者性别(χ2=0.144，P=0.705)、年龄(t=-1.03，P=0.308)、肿瘤单发及多发(χ2=0.75，P=0.386)、肿瘤分期(χ2=0.12，P=0.729)、肿瘤分级(χ2=0.002，P=0.968)等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 两组患者手术时间、住院时间、带尿管天数比较

观察组住院时间3～13 d，平均(7.7±3.1)d。留置尿管时间1～10 d，平均(5.0±2.8)d。手术用时25～100 min，平均(48.0±22.6)min。对照组住院3～17 d，平均(9.7±3.9)d。留置尿管1～10 d，平均(5.4±2.6)d。手术用时25～120 min，平均(56.1±21.7)min。两组患者手术时间(t=-1.368，P=0.177)、带尿管天数(t=-0.430，P=0.669)比较，差异均无统计学意义，其中两组患者住院天数比较，观察组较对照组住院天数少(t=-2.125，P=0.038)，差异有统计学意义，详见表2。

表1 两组患者一般情况Tab.1 General information of two groups

表2 两组患者手术时间、住院天数、带尿管天数的比较Tab.2 Comparison of operation time, hospitalization days and days with urinary catheter between two groups

2.3 两组患者术后复发率比较

在术后2年的随访中，观察组共有5例(20%)患者复发，其中Ta期2例，T1期2例，1例于二次电切术后11个月出现进展，由T1期进展为T2，患者再次行TURBT并辅以术后膀胱灌注化疗。对照组有17例(55%)患者出现复发，其中Ta期12例，T1期4例，1例于术后18个月由T1期进展为T2期，最终行根治性膀胱切除术。两种手术方式术后复发率差异有统计学意义(χ2=7.042，P=0.008)，二次电切术后复发率低于常规肿瘤电切术，详见表3。

表3 两组患者术后2年内复发率比较Tab.3 Postoperative recurrent rate of two groups

观察组在二次电切术中有3例(12%)患者发现肿瘤残余，其中Ta期2例，T1期1例，分期均与首次电切病理结果一致，因病例资料较少，未比较两组患者肿瘤大小、数目、分期及分级与残余肿瘤发生的差异。两组患者术中均未发生膀胱穿孔、输尿管口损伤及大出血等严重合并症。

3 讨论

经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是首选的治疗方式，其主要目的是切除肉眼可见的全部肿瘤，并根据切除组织进行病理分析，获得浸润深度和细胞分化的信息。该手术方式具有创伤小、手术时间短、术后恢复快等优点。但有相关文献[5-6]报道，首次电切后8周之内行二次电切，发现肿瘤的概率高达19.4%～77%。同时，TURBT术后复发率较高，最高可达55%～70%[7-8]。因此，有学者[3]提出了二次电切的理念，认为二次电切不仅可以发现并清除残余肿瘤，且可获得更为准确的肿瘤病理分期，有效减少肿瘤术后复发及其进展。

在残余肿瘤方面，最早由Herr[5]回顾性分析了150例行二次电切术的患者，发现76%的患者在第二次电切时有肿瘤残余。Cumberbatch等[9]报道了8 409例行二次电切的患者，发现首次TURBT术的肿瘤残留率为17%～71%。分析原因发现，影响二次电切肿瘤阳性率的因素包括肿瘤侵犯深度、肿瘤数目、肿瘤分级及分化程度、肿瘤大小等。Kamiya等[10]报道了198例二次电切的患者，术后发现有87例患者有肿瘤残余，其中Ta期肿瘤术后肿瘤残存率仅为9%，而T1期肿瘤则上升为42%。Divrik等[11]研究发现，单发肿瘤残留率为22%，而多发肿瘤的残留率达45%；直径小于3 cm的肿瘤残留率为19%，大于3 cm的膀胱肿瘤残留率则为42%。还有研究[5，12]显示，首次电切组织中缺失膀胱肌层是导致分期错误的重要原因。如Patschan等[12]分析了501例T1期患者行二次电切的资料，发现5%的患者二次电切时分期升级为T2及以上，从而行根治性全膀胱切除术，改变了患者的治疗路径及预后。Herr[5]研究了150例二次电切的膀胱肿瘤患者，发现在96例首次TURBT术后病理提示为浅表性肿瘤Tis、Ta、T1的患者中，29%的患者经再次电切证实有肌层浸润，作者认为缺失肌层组织导致49%的患者肿瘤分期被低估。另外，由于肿瘤位置、局部黏膜水肿等原因，TURBT术后往往也会存在肿瘤残留[13]。本研究中，观察组患者在二次电切术中有3例(12%)出现肿瘤残余，其中Ta期2例，T1期1例，分期均与首次电切病理结果一致；1例患者肿瘤数目为3个，最大直径1 cm，另外2例患者肿瘤数目均大于3个，最大直径约2 cm。本研究中二次电切肿瘤残余率为12%，较其他研究结果偏低，考虑可能与手术操作规范、病灶切除彻底、手术医师经验丰富等有关。由于本研究病例数较少，未比较两组患者肿瘤大小、数目、分期及分级与残余肿瘤发生的差异。

术后复发是非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)患者行TURBT后面临的最大问题，而二次电切可以显著降低肿瘤复发率，延缓进展，从而改善患者的预后。Divrik等[11]报道了210例NMIBC患者，分成单次电切组和二次电切组，每组各 105例，其中二次电切组的术后复发率为 40%，单次电切组为 71%，作者认为二次电切可明显降低TURBT术后肿瘤复发率。Grimm等[14]研究发现高危膀胱肿瘤患者二次电切后的5年复发率为37%，而单次TURBT术后5年复发率为60%，因此二次电切可以显著减少肿瘤残留和降低肿瘤复发率。金宏等[15]回顾性分析了201例NMIBC患者资料，随访18个月，其中TURBT组169例，复发率44.17%，Re-TURBT组32例，复发率21.43%，二次膀胱肿瘤电切组复发率明显低于常规电切组。本研究结果显示：对照组术后复发率高达55%，而观察组术后复发率为20%。两种手术方式术后复发率的差异有统计学意义(χ2=7.042，P=<0.05)，即二次电切术后复发率显著低于常规肿瘤电切术。

另外，本研究显示，采用两种手术方式的患者手术时间、带尿管天数差异无统计学意义，但住院天数差异有统计学意义，即二次电切患者住院时间较常规电切手术患者短。对于手术合并症来说，二次电切并未增加术中膀胱穿孔或破裂的风险。根据经验总结，对于膀胱侧壁肿瘤来说，为了避免术中发生闭孔神经反射导致膀胱穿孔，可于术前在超声引导下行闭孔神经阻滞，该方法可明显降低术中闭孔神经反射的发生率，从而减少术中合并症的发生。

目前对于二次电切手术时机的把握，尚无统一的观点。有文献[16-17]报道，两次电切间隔最短时间为术后即刻，而最长时间可达术后3个月。其原因在于：首次TURBT术后间隔时间过长会影响后期灌注化疗，而间隔时间过短，膀胱内黏膜炎性水肿等反应易与肿瘤病变混淆而影响术者判断，因此，大多数报道及指南均推荐术后2～6周进行二次电切[18-19]。

综上所述，二次电切具有操作简单、手术安全性好、住院时间短等优点，可对膀胱肿瘤进行精确诊断并显著降低膀胱肿瘤术后复发率，延长患者生存时间。因此对于首次电切肿瘤分期≥T1、高级别肿瘤(G2及G3)、肿瘤直径≥3 cm或多发肿瘤(≥3个)的患者，强烈建议于首次电切术后8周左右常规行经尿道膀胱肿瘤二次电切。另外，切除标本中包含肌层组织是膀胱癌正确分期的关键，因此，膀胱肿瘤电切标本要求有平滑肌组织，有助于准确评估肿瘤病理分期。因本次研究为回顾性研究，而且病例数较少，可能存在一定的偏倚，故期待有多中心、大样本的前瞻临床研究以进一步完善其适应证，从而实现对膀胱癌的精准诊疗。