中医药与肿瘤免疫治疗*

任明名，王俊壹，程海波

南京中医药大学 第一临床医学院 江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，南京 210023

目前，恶性肿瘤已经成为人类死亡的首要原因。2018年9月国际顶尖肿瘤医学期刊CA在线发表了《2018年全球癌症统计数据》，该数据显示：2018年全球预计有1 810万恶性肿瘤新发病例，960万恶性肿瘤死亡病例，恶性肿瘤几乎是全世界每个地区发病率和死亡率高的重要原因。相比于其他国家，中国恶性肿瘤发病率、死亡率均为全球第一[1]。如此惊人的发病率和死亡率除了年龄增加和环境污染等因素外，主要原因是恶性肿瘤的早诊早治不足，以及手术、化疗和放疗等常规治疗方法的局限，这无疑对肿瘤的治疗提出了更高的要求与期待。近年来，肿瘤免疫治疗成为恶性肿瘤研究的热点，已逐渐成为继手术、放疗和化疗之后的“第四大”肿瘤治疗方法。在美国《科学》杂志评选2013年十大科学突破中，排在首位的是“肿瘤免疫治疗”[2]。肿瘤免疫治疗是指通过增强机体的免疫系统(包括体液免疫和细胞免疫)，来控制和治疗肿瘤的一种治疗方法[3]。

基于中医“整体恒动”观的思维模式，中医理论认为阴阳失衡、正虚邪盛是肿瘤发生发展的关键原因。因此，调整阴阳、扶正祛邪是肿瘤治疗的重点。中医强调通过调整阴阳、扶助正气达到阴平阳秘、正气充足的机体平衡状态，从而实现控制肿瘤生长、改善患者临床症状、提高患者生活质量等目的。这与现代医学中通过打破免疫耐受、逆转免疫逃逸从而重建机体正常免疫功能、增强抗肿瘤能力的肿瘤免疫治疗的基本治疗思路契合一致，两者具有异曲同工之妙(图1)。

1 中医免疫溯源

中医关于免疫最早的表述应当是甲骨文中记载的“御疫”。“免疫”一词出现较晚，最早见于19世纪李氏所著的《免疫类方》，其阐述的本意为免除疾病，保卫机体安康。古代典籍中“疫”指急性传染病，一般具有流行、传染特征，免疫是预防和治疗传染病的方法[4]。如东晋时期葛洪在其所著的《肘后备急方》一书中提出：“疗捌犬咬人方，乃杀所咬犬，取脑敷之，后不复发。”首创用狂犬病的犬脑敷贴于被狂犬咬伤患者的伤口治疗狂犬病，比19世纪初法国科学家巴斯德报告关于狂犬脑中有抗狂犬病成分的发现要早1 000多年。明朝隆庆年间，中国的人痘接种术已较普遍使用，大约在17世纪中叶传播到国外。1796年英国人E. Jenner在人痘接种术的基础上发明了牛痘接种术。在世界免疫学史上，中国的人痘接种术可以说是当时人工免疫学的先驱[5]。

现代医学的免疫功能表现为防御、自稳和监视3个方面。中医学中与此功能相类似无疑是“正气”，是中医免疫核心思想最重要的组成部分[6]。中医学对“正气”的认识源远流长，早在2 000多年前的古典医籍《黄帝内经》中就已萌发和确立了重视正气的思想。如《素问•刺法论》云：“正气存内，邪不可干。”《素问•评热病论》曰：“邪之所凑，其气必虚。”《灵枢•百病始生》曰：“逢热逢疾风暴雨而不病者，盖无虚，故邪不能独伤人。”《素向•上古天真论》中还有“恬淡虚无，真气从之，精神内守，病安从来”，指出了机体是否健康或患病主要取决于正气的盛衰。其中“正气”“真气”都泛指机体抵抗病邪的能力。明•李中梓著《医宗必读•积聚》云：“积之成也，正气不足，而后邪气居之。”清•沈金鳌在《杂病源流犀烛•积聚症瘕痃癖痞源流》中指出：“壮盛之人，必无积聚。必其人正气不足，邪气留着，而后患此。”认为正气不足是肿瘤形成的根本原因，治疗上始终要注意顾护正气。清•叶桂所著《叶选医衡》云：“夫人之虚损，有先天不足，有后天不足。先天者，由于禀受，宜倍加谨慎，急以后天之事补之，庶可延年，使觉之不早，而漫不为意，则未有不夭折者也。后天者，由于劳伤，宜速加警省，即以性情药石调摄之，使治之不早，而迁延讳疾，则未有不噬脐者也。”指出机体正气亏虚应及时培之补之，否则正气衰败，疾病进展，预后较差。

2 扶正抗癌是中医肿瘤免疫治疗的具体体现

中医认为疾病的产生与发展取决于机体邪正的盛衰，正气亏虚是肿瘤发生发展的根本原因[7]。扶正抗癌法在肿瘤防治中具有重要意义，贯穿了肿瘤防治的全过程，是中医肿瘤免疫治疗的具体体现。肿瘤属慢性消耗性疾病，尤其是中、晚期肿瘤患者或术后放、化疗患者，常表现为阴阳失调、气血不足、脏腑失养、机体免疫功能下降。用扶正抗癌思想指导下的系列治法可以扶助人体正气，调和阴阳偏盛偏衰，补益人体虚弱状态，从而提高机体免疫功能，加强抵御和祛除病邪的能力，抑制肿瘤发生发展。

中医学扶正祛邪学术思想由来已久，《黄帝内经》论述的“虚者补之”“损者温之”等治疗原则，为肿瘤扶正抗癌学术思想的确立奠定了理论基础。两汉至隋唐时期，肿瘤扶正抗癌学术思想由理论向临床过渡。东汉时期，张仲景撰写的《金匮要略•血痹虚劳病脉证并治第六》曰：“人年五六十，其病脉大者，痹侠背行，若肠鸣，马刀侠瘿者，皆为劳得之。”间接阐述了肿瘤发生与正虚的关联，并强调在治疗时应注重胃气、顾护正气。唐•孙思邈《千金要方》创新性地将虚损证治方药以“五脏”为纲进行归类论述，为临床肿瘤虚损病证治疗开辟了新思路。宋金元时期，中医肿瘤扶正抗癌学术思想逐渐成熟。宋•王怀隐所撰《太平圣惠方》认为积聚发生的重要原因为阴阳虚损、血气凝涩、经络不通，并指出治疗应以调和阴阳、补虚与活血为主。金•张元素提出“养正积自除”的观点，认为即使有实邪，也当补益正气，正气充足则气血得畅，积滞自除。他创制的枳术丸就充分体现了这一思想，全方重在补养脾胃，兼消痞满，反映了扶正为主、祛邪为辅的治疗特点。金元四大家中李东垣强调“人以胃气为本”，主张“温补脾胃”，用补中益气汤治疗脾虚证。明清时期，中医扶正抗癌思想得到进一步深入。明代医家张介宾、赵献可等提倡“命门”说，认为命门之火是人身之根本，指出无论何脏有病，最后都影响及肾，即中医“久病及肾”之说，强调了温补肾阳的治虚法。明•汪绮石在《理虚元鉴》中提出“阴虚证统于肺、阳虚证统于脾”是虚劳病机核心，注重五脏间的整体关系，认为肺、脾为至尊之位。

随着现代医学的发展，中医学对肿瘤扶正抗癌的认识逐渐深化。一大批医家学者们在继承和总结前贤经验的基础上，结合现代肿瘤学研究成果，不断探索与创新，逐渐形成了相对独立和较为完备的扶正抗癌学术思想。郁仁存教授[8]于20世纪提出了肿瘤发病之“内虚学说”，并以此学说为指导，提出了扶正固本的治疗原则，指出健脾补肾法是肿瘤治疗中的重要法则之一。刘嘉湘教授[9]以“因虚致癌、扶正治癌”立论，认为人体正气亏虚在肿瘤的发生发展中起到关键作用，是疾病发生的内因，也是影响疾病转归的关键，形成以“顾护正气、协调阴阳”为根本原则的扶正治癌学术思想[10-11]。朴炳奎教授[12]也提出“正气内虚”是恶性肿瘤的发病学基础，主张“扶正培本”治则在防治恶性肿瘤中的主导地位，探索出以扶正培本为主导，解毒抗癌、活血化瘀相结合的中西医结合肿瘤基本治疗模式。花宝金教授[13]同样认为扶正培本是治疗肿瘤的基本大法，提出“扶正是永恒的”，临床以扶正培本为核心，兼用“调畅气机、化痰利湿、化瘀解毒”等法进行辨证治疗。周仲瑛教授[14-15]提出“痰瘀郁毒、正气亏虚”是肿瘤的核心病机病证，“抗癌解毒、扶正祛邪”是治疗肿瘤的基本大法，形成了著名的“癌毒”学说。

3 中医药与肿瘤免疫治疗

3.1 基本思路

中医对肿瘤的发病与治疗的认识是从整体、系统出发的。人体脏腑组织器官之间在结构上整体联系，功能上彼此为用，因而在病理上也会相互影响。肿瘤是整体功能失调的局部反应，不同部位肿瘤的发生都和所主脏腑生理功能失常，经络运行、气血功能障碍有密切的关系。但是，不论何种肿瘤，它们的发生又皆可归结为机体整体功能失调、气血运行不畅，所以肿物虽在局部，实则全身发生了病变。因此，中医治疗恶性肿瘤基于“整体恒动”观，注重局部与整体的有机统一，避免只看瘤体、不顾整体的片面性，同时注意审察患者的个体特异性，衡量治人、治瘤、治证的主次轻重、先后缓急，凸显了中医治疗肿瘤的理念特色和独特优势。

目前，现代医学治疗肿瘤的方法主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗以及分子靶向治疗等。这些治疗方法仅仅拘泥于肿瘤细胞本身，而对肿瘤发生发展的主要机制——机体免疫功能紊乱却很少涉及。随着肿瘤治疗的研究及探索，手术“根治性”切除或放、化疗高剂量杀伤每个肿瘤细胞的治疗逐渐向调控免疫功能和改善机体代谢的整体水平发展[16]。近年来，肿瘤免疫治疗逐渐成为肿瘤临床的一大热点，主要通过激发机体免疫系统，增强自身抗肿瘤免疫能力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，防止肿瘤的发生发展。由此可见，现代肿瘤治疗思路逐渐由局部向系统过渡，与传统中医药治疗肿瘤的整体观念不谋而合，甚至可以猜测现代肿瘤免疫治疗的系统理念来源于传统中医药理论的整体观念。

3.2 发病机理

《素问•生气通天论》言：“阴平阳秘，精神乃治；阴阳离决，精气乃绝。”阴阳，是中国古代的一对哲学概念，是用以概括自然界相互关联的某些事物和现象对立双方属性的相对概念。阴阳之间的平衡是人体各种生理功能的基础和源动力，人的一切生命活动都与之密切相关[17]。阴阳平衡是一种动态平衡关系。中医学认为，各种疾病的发生都可以概括为阴阳之间动态平衡的破坏，而正邪这两个对立的概念也属于阴阳概念的范畴之中，邪正双方力量上的偏盛偏衰都可认为是机体阴阳失衡的体现。传统中医学认为肿瘤的发生和发展变化，即在一定条件下正邪相争的反映。正气和邪气两种力量的对比和消长变化，贯穿肿瘤全程，是影响肿瘤发生、发展和变化的根本原因。《素问•刺法论》云：“正气存内，邪不可干。”认为人体正气旺盛，气血充盈，卫外固密，则邪气难以侵入，疾病无从发生。反之，人体正气虚弱，卫外不固、无力抗邪的情况下，邪气趁虚而入，导致脏腑经络功能失常，阴阳失衡，正虚邪盛而发病。肿瘤的基本病机为正气亏虚，脏腑功能失调，气滞血瘀，痰结毒聚，日久积滞而成有形之肿块。正气亏虚、脏腑功能失调为本，气滞血瘀、痰结毒聚为标。故阴阳失衡，正虚邪盛是肿瘤发生发展的关键。

现代医学认为恶性肿瘤的发生发展与机体的免疫能力密切相关[18]。关于肿瘤免疫机制的研究，2002年Schreiber和Dunn提出的“免疫编辑”学说阐述了免疫系统和肿瘤细胞之间的相互作用与复杂关系，指出免疫系统不仅具有抗肿瘤效应，同时又具有促进肿瘤发生发展的作用，这是对免疫系统在恶性肿瘤发生发展中作用的崭新认识[19-20]。免疫编辑学说认为，免疫系统在肿瘤形成过程中，经历了免疫消除、免疫均衡、免疫逃逸三个阶段，其中机体的免疫耐受及肿瘤细胞的免疫逃逸是临床肿瘤形成的关键环节。

临床实践证明，肿瘤发生、发展及恶化是一个动态变化的过程，患者经历了肿瘤发生早期、肿瘤平衡期、临床肿瘤期三个阶段，其与免疫编辑学说所描述的三个阶段一一对应。从中医角度来看，这个过程就是正邪交争的过程，邪正盛衰直接影响着病势的发展与转归。肿瘤发生早期，机体病邪初起，正气尚强，邪气尚浅。邪气侵袭机体时，正气充足，抵御有力，邪气难以入侵，或侵入后被及时清除，不造成病理损害，无临床表现，即不发病。类比于正常的免疫清除期，免疫系统通过对肿瘤细胞进行特异性和非特异杀伤从而达到免疫清除的目的。其中淋巴细胞是参与机体免疫应答的主要效应细胞，且穿孔素和干扰素-γ(IFN-γ)均在免疫清除的过程中起重要作用[21]。在多种免疫效应细胞及因子的作用下，若免疫清除监视功能完全，则可扼杀肿瘤细胞于早期，免疫编辑的过程就此终止[22]。肿瘤平衡期，机体正气不甚虚弱，邪气亦不太强盛，邪正双方势均力敌，相持不下，致使病势处于迁延状态的一种病理过程。当此之时，由于正气不能完全驱邪外出，邪气可在体内稽留，病邪既不能消散，亦不能深入传化，疾病处于缓慢发展期。现代医学认为在肿瘤发生的早期，如果免疫监视不能完全清除肿瘤，免疫系统将赋予肿瘤以新的免疫遗传学特性。免疫系统不断清除高免疫原性的肿瘤细胞，忽略低免疫原性的肿瘤细胞，从而肿瘤细胞很难被免疫系统完全识别，结果使弱免疫原性、高恶性程度的肿瘤表型逐渐出现并在体内留存生长，这一过程称为“免疫重塑”。免疫编辑进入均衡时期[21]。此过程中机体免疫系统与肿瘤细胞保持势均力敌的状态，可高达数年甚至数十年之久，临证可表现为患者体内存在微小瘤灶，或带瘤生存，病程较长[23]。临床肿瘤期，肿瘤瘤体不断增大，癌毒不断渗入，机体正气虚弱，邪气亢盛，机体抗邪无力，阴阳失衡，病情向恶化或危重发展，即进入现代医学的免疫逃逸期。免疫逃逸是指免疫选择压力促使新的肿瘤细胞变异体逃脱机体免疫系统的监视与清除，跨过免疫均衡阶段的抑制作用，不断增殖而形成临床可以检测到的恶性肿瘤[24]。免疫逃逸期机体免疫系统免疫耐受已形成，不仅降低了对肿瘤细胞的控制清除能力，也为肿瘤细胞免疫逃逸提供了条件，临证可见患者肿瘤进一步生长，甚至发生浸润转移。因此，我们认为中医肿瘤阴阳失衡、正虚邪盛的病机与肿瘤免疫治疗中免疫耐受、免疫逃逸的机制在一定程度上存在相关性。

3.3 治疗方法

中医肿瘤免疫治疗主要是通过扶正祛邪类中药的双向免疫调节来实现的。中药的双向免疫调节作用主要体现在强者折之、弱者济之、亢者抑之、陷者举之，即通过调治阴阳、气血、脏腑等，来纠正机体过亢或过低的免疫状态，使之重新恢复并维持免疫稳定，发挥扶正祛邪的双重作用。现代研究表明，扶正类中药可以增强机体细胞免疫及体液免疫功能，促进淋巴细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等重要免疫细胞活化以及多种细胞因子的分泌，打破机体免疫耐受，逆转肿瘤细胞免疫逃逸，发挥抗肿瘤作用。祛邪类中药一方面具有免疫抑制功能，能抑制T细胞的增殖，减少炎性因子的释放，抑制或消除抗体的产生，从而抑制过高的病理性免疫反应；另一方面可以通过消除机体病邪，促进正气恢复，从而达到免疫平衡状态，阻止肿瘤细胞免疫逃逸的发生[25]。扶正类中药多为补益类中药。通过实验研究与临床实践，人们发现补益类中药有效成分之一的中药多糖具有很好的免疫调节抗肿瘤作用，尤其是香菇多糖、黄芪多糖、灵芝多糖等在临床抗肿瘤治疗中被广泛应用[26]。祛邪类中药多为清热解毒和活血化瘀类中药，可以协同机体对抗炎症、超敏反应、自身免疫性疾病和排斥反应等，维持免疫内环境稳态[27]。

现代医学认为机体的免疫耐受及肿瘤细胞的免疫逃逸是临床肿瘤形成的关键环节。肿瘤免疫治疗通过打破机体免疫耐受、逆转肿瘤细胞免疫逃逸从而增强机体的抗肿瘤能力，其作为一种创新的治疗方式，已成为肿瘤治疗研究领域的一大热点[28]。肿瘤免疫治疗主要分为主动免疫疗法与被动免疫疗法。主动免疫疗法指激发和增强宿主抗肿瘤免疫应答，使宿主产生抵抗疾病能力的治疗方法，包括肿瘤疫苗、免疫系统调节剂、免疫检查点抑制剂等；被动免疫疗法即通过给宿主输注能直接杀伤肿瘤的效应细胞和(或)抗体的偶联物以治疗肿瘤的疗法，包括细胞疗法、小分子抑制剂、治疗性抗体等[29]。近年来，肿瘤免疫治疗围绕着免疫靶点和免疫细胞展开。尤其是近几年，随着免疫检查点疗法、T细胞受体基因修饰T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)等细胞治疗的崛起，PD-1、PD-L1、CTLA-4/B7等靶标的发现，肿瘤免疫治疗的潜力和疗效被进一步挖掘和肯定，已经进入全面发展期[30]。

综上可见，中医治疗肿瘤主要通过调整阴阳、扶正祛邪，使机体恢复“阴平阳秘”及“邪去正安”的平衡状态，与现代医学通过增强机体免疫清除、打破机体免疫耐受、逆转肿瘤细胞免疫逃逸的免疫疗法殊途同归。

4 总结与展望

近年来，肿瘤免疫治疗成为恶性肿瘤研究的热点，延长了肿瘤患者的生存期，在肿瘤治疗中展示出了极大的应用前景，成为继手术、放疗和化疗之后的“第四大”肿瘤主要治疗方法。传统中医药理论基于整体观念认识肿瘤，认为阴阳失衡、正虚邪盛是肿瘤发生发展的关键，调整阴阳、扶正祛邪是肿瘤治疗的重点，两者在基本思路、发病机理、治疗方法上具有诸多相似之处。中医学扶正抗癌法是肿瘤免疫治疗的具体体现，扶正抗癌思想将从理论上促进肿瘤免疫治疗的发展，指导其临床应用。目前，中医药抗肿瘤免疫调节作用已经得到公认，但具体的作用机制及免疫治疗靶点尚未明确，因此，中医药需运用免疫学新技术，深化基础研究，为肿瘤免疫疗法的进一步发展奠定基础。