客观脑部MRI容积定量分析系统在阿尔茨海默病筛查中的应用

郭娟， 刘婉婷， 罗怡珊， 石林， 李晓佳， 彭健城

随着我国老龄化的快速进程，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的发病人数逐年上升，全国范围内65岁以上老年人群普查显示我国AD患病率为3.21%[1]，2030年将增长至2000万人，是全世界AD患病人口最多、增长速度最快的国家。在目前没有特效治疗药物的情况下，加之医疗资源分配不均，得以正确诊断和治疗的患者比例非常低，严重影响老龄人口的生活质量，并大大加重了家庭和社会负担。

常规MRI检查由放射科医生对脑萎缩情况进行目测观察，并根据经验评估其萎缩程度，具有一定的主观性，限制了AD的临床诊断符合率。相关研究由两位高年资放射诊断医生观察早期AD的海马萎缩，诊断敏感度仅为27%[2]。科研中使用的开源软件又具有精度有限而运行效率低的问题。为了解决脑定量问题，目前国际上存在通过FDA认证的计算机辅助脑影像定量工具，如NeuroQuant (Coretech Lab,US)等，但其脑萎缩程度的推导均是基于西方人(高加索人)大脑结构的正常范围，而西方人与东方人脑结构体积已被证实差异有统计意义[3]，在中国人群直接应用现有西方工具将会导致一定程度的偏差。本研究旨在探讨使用针对中国人群的脑部MRI脑定量分析系统AccuBrainTM(简称AccuBrain系统，深圳博脑医疗科技有限公司，产品注册检验合格)评估社区人群的AD发病概率，尽早发现AD模式的脑萎缩人群，开展积极认知、干预，延缓高风险人群和早期患者病情的进展。

材料与方法

1.病例资料

搜集2017年7月-2018年1月在乐山市老年病专科医院就诊并行头颅MRI检查的406例患者。病例排除标准：①已确诊患有AD；②有明确的脑血管病病史；③已确诊有其他因素引起的不同类型痴呆，如帕金森痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆等；④其它影响头颅MRI检查因素，如假牙、 金属异物伪影干扰等。根据上述排除标准进行筛选，最后入组233例患者。233例患者中，年龄41～90岁，平均67.43岁，其中男110例，平均年龄68.7岁，女123例，平均年龄66.17岁。

2.检查方法

脑部MRI检查：部分患者MRI检查采用GE 1.5HDXT磁共振扫描仪，横轴面T2FLAIR扫描参数：TR 8500 ms，TE 155 ms，层厚6.0 mm，层间距1.2 mm，视野240 mm×240 mm，矩阵256×224，激励次数1；横轴面3D-T1BRAVO序列扫描参数：TR 12.6 ms，TE 5.3 ms，层厚6 mm，层间距1.2 mm，视野256 mm×256 mm，矩阵256×256，激励次数1。其他患者MRI检查采用深圳贝斯达公司Bstar-150 1.5T核磁共振，横轴面2D T2-FLAIR扫描参数：TR 10899 ms，TE 100 ms，层厚6.0 mm，层间距2.0 mm，视野240 mm×240 mm，矩阵320×320，激励次数1；横轴面3D-T1BRAVO序列扫描参数：TR 420 ms，TE 12 ms，层厚6 mm，层间距2.0 mm，视野256 mm×256 mm，矩阵320×320，激励次数1。患者扫描时均取仰卧位，扫面范围均为头顶至颅底。

图像分析及AccuBrain系统分析:全部入组患者行头颅3D-T1WI和2D-T2FLAIR检查，图像采集后由两位高年资放射诊断医生对MRI图像进行会诊，采用内侧颞叶萎缩评定量表(MTA-scale)对每位入组患者的萎缩程度进行评分，根据评分及脑萎缩情况进行综合分析，记录会诊意见。同时将DICOM影像压缩上传至AccuBrainTM脑容积定量云端系统进行图像分析，20 min后自动生成pdf定量报告，可显示海马体、杏仁核、额叶、颞叶等数十个脑区的绝对体积、相对其颅内容积的百分比、相对同年龄正常人的百分位，最后计算出患者的AD风险概率。根据患者的AD风险概率(0～100%)高低将AD风险类型分为四档：0～30%为低风险，30%～60%为中风险，60%～90%为高风险，90%以上为极高风险。

临床评估:由两位高年资神经内科医生对患者进行会诊，通过对患者及其家属进行问诊以获取患者病史，同时对患者进行全身体格检查，完善简明心理量表(mini-mental state examination，MMSE)评估，然后对头颅MRI图像进行阅片，并参考放射科医生的会诊意见，综合评估患者的风险类型，若4位医生的评估结果不同，则由4位医生重新对患者进行会诊，经讨论达成一致；最后建立随访档案并记录临床数据及会诊意见。

上述4位专科医生查阅患者的AccuBrain系统分析评估报告，对于报告中提示高风险和极高风险且与临床评估不符的患者，临床专科医生将对这部分患者重新进行仔细的病史询问和体格检查，再次对患者的风险类型进行评估，并比较阅读报告前后的AD风险类型。

专家评估和AccuBrain系统自动评估标准:临床专家根据脑部MRI进行评估的主要依据是观察颞叶、枕叶、额叶、岛叶、扣带回及海马的萎缩情况。Accu-Brain系统主要依据各脑叶(颞叶、枕叶、额叶、顶叶、岛叶及扣带回)的脑萎缩定量情况，以及海马、杏仁核和脑室等脑结构的体积定量情况进行综合评估。临床专家阅片时指出萎缩情况严重的区域(用红色箭头标示)，同时AccuBrain系统对脑区及萎缩程度进行定量分析，根据患者年龄计算其量值相对于同龄正常人的百分位，并利用这些数值得出风险类型。

图1 临床专家对患者的MTA评分(n=233)。

3.统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，由于专家会诊结果和计算机自动分析结果均为离散量值，将对其进行Wilcoxon符号秩检验(Wilcoxon signed-rank test) 及Spearman相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床会诊评估与AccuBrain系统分析结果比较

临床专家根据MTA评分对入组患者进行风险评估(图1)，MTA评分0～1分为低风险，2分为中风险，3分为高风险，4分为极高风险，其中会诊评估为高风险和极高风险的患者总数为34例(高风险27例，极高风险7例)。AccuBrain系统评估的高风险和极高风险患者总数为38例(高风险28例，极高风险10例，图2、3)。Wilcoxon符号秩检验结果表明，临床专家与AccuBrain系统的评估结果差异无统计学意义(Z=-0.339，P=0.734), 且临床专家会诊结果与AccuBrain系统的分析结果显著相关(相关系数为0.854，P<0.0001)。将所有评估结果进行对比分析，临床专家会诊与AccuBrain系统评估结果一致的有210例，符合率达90.13%。进一步将被评估患者分为两类，低风险和中风险患者归并为暂无明显AD倾向组，高风险和极高风险患者归并为明显AD倾向组。临床专家与AccuBrain系统对于有明显AD倾向组(专家评估34例，AccuBrain系统评估38例)和无明显AD倾向组(专家评估199例，AccuBrain系统评估195例)的评估结果符合率达97%(表1)。

表1 会诊与AccuBrain系统的评估结果分布 [n=233，n(%)]

2.评估结果的临床分析

经AccuBrain系统评估为高风险或极高风险的38例患者中，6例与临床会诊评估结果(临床评估为低风险或中风险)不相符，临床专家再次对6例患者行进一步详细评估和分析，考虑其中4例患者存在轻度记忆力下降表现，有早期AD倾向，其余2例则无明显AD表现。对于部分中风险患者，AccuBrain系统评估报告中提示其中4例的风险概率大于50%，从而引起临床医生的重视，临床医生对此4例患者行进一步详细评估，发现4例患者均存在早期AD表现。

讨 论

目前全球每3秒就新增1例痴呆患者，其中1/4为国人。目前临床上诊断AD主要以患者的病史、临床表现结合相关认知量表评估作为主要的诊断依据，患者往往在已经出现明显认知功能减退时才能确诊并得到临床干预。因此，通过筛查及早发现轻度认知功能障碍(Mild Cognition Impairment，MCI)及早期痴呆是极为重要的。

从1984年最早只以临床症状作为AD的诊断标准，发展到2007年将生物标志物纳入到AD的核心诊断标准中，再到最新的IWG-2诊断标准将AD的临床表现与生物标志物异常结合起来诊断AD[4]，关于AD的诊断依据在不断更新。然而大多数AD相关标志物检查，如与AD相关的核心脑脊液标记物(Aβ42、Tao蛋白)、淀粉样蛋白正电子发射断层显像(Amyloid PET)、葡萄糖代谢PET(FDG-PET)等，由于设备、技术的限制、检查的创伤性以及费用高昂等原因，在目前的临床工作中仍难以实现常规应用。头颅MRI检查在各大医院乃至基层医疗机构都能够实现，因此结构磁共振成像(Structural MRI，sMRI)应用于早期AD的诊断值得研究[5]。国外多项研究已证实，MRI反映的脑结构改变发生在记忆力下降之前[6]。相关研究发现，与年龄匹配的正常人群相比，AD患者在MRI上出现脑萎缩征象的比例增高3～4倍[7，8]。相关研究表明，具有AD特征的皮质变薄可出现在AD患者发病11年以前的认知正常阶段[9]，基底前脑萎缩可出现在AD患者发病4～5年以前的认知正常阶段[7]。最早出现并进行性加重的内侧颞叶、后扣带回和眼窝前额皮质结构萎缩可能是早期AD的特征性改变[10]，其中海马萎缩被认为是MCI进展到AD的最佳标志物[11,12]。一项长达十年的影像和认知随访研究结果表明，海马萎缩可作为记忆力减退和痴呆的早期预测指标[13]。以上发现都已被纳入到AD、早期AD以及MCI新的诊断标准研究中[4]，这些都为本研究提供了理论基础。

图2 临床专家阅片判断脑叶萎缩与AccuBrain系统自动评估脑叶萎缩的标准比较。a) 专家评估标准图像，红色箭头为临床专家指出的萎缩明显的区域； b) AccuBrain系统评估标准及对应脑叶的萎缩度百分位图像，彩色区域为AccuBrain系统的脑叶分区标准。 图3 临床专家阅片判断海马萎缩与AccuBrain系统自动评估海马萎缩的标准比较。a) 专家评估标准图像，红色箭头为临床专家标示的海马萎缩情况； b) 绿色和红色区域标记为AccuBrain系统的左右海马分割结果，黄色箭头为AccuBrain系统标示的海马萎缩情况。

本研究利用AccuBrain系统对患者头颅MRI图像进行分析，可获得精确的数据，明确脑结构的体积变化，通过对比同年龄段正常人群，可得出患者的AD风险概率。对比临床专家评估，专家多根据经验粗略判断患者萎缩程度和年龄的关系，并由此判断该患者的AD倾向特征。AccuBrain系统则根据收集的大量不同年龄正常中国人群的影像数据，得到不同年龄脑结构及萎缩程度的正常范围，分析时根据分析对象的年龄(精确度为1岁)进行萎缩程度的判断。本研究结果表明，AccuBrain系统的自动分析结果大致与临床专科医生的临床诊断一致，并且有4例被临床医生低估的患者经过进一步详细评估和分析后，均存在轻度的记忆力下降表现，有早期AD倾向。出现此种差异的主要原因是放射科医生在审阅头颅MRI图像时根据经验通过肉眼对各脑结构的萎缩程度结合MTA评分进行图像分析，而神经内科医生则结合放射科会诊意见以及所收集的临床数据进行综合分析评估，最终得出粗略的AD风险分级。由于临床前期的认知功能减退症状比较隐匿，不容易发现，而肉眼阅片则没有准确数据的支持，容易导致一定误差，从而不容易发现临床前期的AD潜在患者，导致这部分人群不在重点随访观察之列，不能在早期采取有效的干预措施改善这部分患者的认知功能，延缓病情发展。因此从临床诊断的角度看，临床医生需要更加精准的检查方法以减少上述情况的发生。AccuBrain系统能够精准筛查出部分已有轻微认知减退症状但临床医生在初期诊疗过程中未引起重视的早期认知障碍患者，避免这部分患者被漏诊，错过早期干预的时机。本研究中还有部分高风险患者虽然目前无认知功能减退的临床表现，但通过AccuBrain系统可以及早发现该部分人群的脑结构改变，在后续的临床随访工作中，能够使临床医生引起足够的重视，及时发现早期痴呆表现。特别是在目前我国社区基层医院诊疗水平不高的医疗环境下，结构性磁共振能够为基层医生诊断早期AD患者提供重要参考。

2014 年最新的IWG-2标准认为sMRI可能更适合用于测量和监测疾病过程[4]。如果与单一时间点的海马萎缩相比，连续测量其体积萎缩速度是更加精准的预测指标[14]。sMRI在预测从轻度认知障碍发展为AD方面的敏感度和特异度均高于80%[15，16]。因此，本研究团队已为入组的高风险患者建立随访档案，通过长期临床及影像学跟踪随访，评估这部分患者特别是目前仍无临床表现患者的认知功能，监测脑结构变化和长线萎缩速率趋势，早期诊断、早期干预，延缓患者认知障碍的进展。

本研究尚存在一定局限性，首先本研究通过AccuBrain系统和临床评估发生AD的风险概率，但是没有对其进行随访记录，比较预测的风险概率与实际发病率的差异；其次，本研究对AccuBrain系统评估与临床评估之间的一致性进行了分析，但是没有单独分析AccuBrain系统评估或临床评估测量的可重复性。以上不足将在今后的研究中进一步补充和完善。