同步推量调强放疗联合多西他赛化疗对晚期非小细胞肺癌有效性和安全性研究

戴美云，郭 妹，董 阳，储祥健，周江云，刘加玉，吴莹莹

（如皋市人民医院放疗科，江苏226500）

据国内外流行病学调查,非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌70%～80%,其中局部晚期患者约占40%[1-2]。对于不可手术的局部晚期NSCLC临床上常采用放射治疗,但总体疗效和预后较差,近年来越来越多的研究表明同步放化疗可显著提高疗效和改善预后[3-4]。但常规放疗不能持久局部控制,而局部控制是治疗晚期NSCLC的关键。有研究表明,放疗剂量强度越高,肿瘤患者的局部控制率和存活率改善越明显[5]。国外多项Ⅰ/Ⅱ期临床研究表明,剂量增加与不可切除的NSCLC患者局部控制率和总生存率呈正相关[6-7]。同步推量调强放疗（simultaneous integrated boost-intensity modulated radiotherapy,SIB-IMRT）具有剂量梯度优势,可以增加肿瘤局部剂量,降低正常组织剂量,从而提高局部控制率。本研究选取2013年6月—2017年2月我院收治的84例局部晚期NSCLC患者作为研究对象,评估同步推量调强放疗联合多西他赛同期化疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 晚期非小细胞肺癌患者84例按随机数字表法分为同步推量调强放疗组（放疗组）和同步推量调强放疗联合多西他赛治疗组（联合组）,每组42例。放疗组42例中男性26例,女性16例,平均年龄 47.82±13.3 岁,体质量指数（BMI）22.81±2.75 kg/m2,病程 3.74±1.08月,鳞癌例 26,腺癌 16例；TNM分期：ⅢA 17例,ⅢB 25例；联合组42例中男性23例,女性19例,平均年龄49.46±12.85岁,BMI22.65±2.42 kg/m2,病程 3.42±1.28 月,鳞癌 28 例,腺癌14例；TNM分期：ⅢA 15例,ⅢB 27例；两组患者性别、年龄、BMI、病程、病理类型和TNM分期等比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。纳入标准：（1）经病理组织学或细胞学证实为NSCLC；（2）通过胸部增强CT、腹部和颈部淋巴结彩超、头颅增强MRI、骨扫描以及全身PET-CT检查,符合美国抗癌联盟会第7版分期标准[8]的ⅢA期或ⅢB 期；（3）年龄 18～70 岁；（4）KPS 评分＞70 分；（5）具有符合RECIST标准的可测量病灶；（6）无其他严重合并疾病；（7）既往未行胸部放疗或手术治疗史；（8）患者不同意手术治疗或不具有手术指征；（9）具有理解沟通能力,自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）6个月内发生过心肌梗死；（2）有远处转移；（3）既往接受过化疗或者放疗。本研究获得通过医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗方案：两组患者均给予同步推量调强放疗方式治疗。处方剂量：95%计划靶区（PTV）,1.8～2.0 Gy/次,治疗 30 次,共 54～60 Gy；95%计划转移淋巴结靶区（PGTVnd）2.0～2.3 Gy/次,治疗 30 次,共60～69 Gy；95%计划肿瘤靶区（PGTV）2.1～2.5 Gy/次,治疗30次,共63～75 Gy。采用体膜固定方式,平扫CT（计量计算）和增强CT（勾画靶区）两套图像,确定原发灶呼吸移动度,增强CT定位图像为基础勾画靶区,同时勾画食管、心脏、脊髓及正常肺组织等危及器官,层厚5mm。扫描图像传送至Eclipse三维治疗计划系统,逐层勾画 GTV、GTVnd、PTV、PGTV、PGTVnd、CTV、CTVnd等。采用累及野方式照射,其中CTV包括GTV外放6～8 mm,并加上GTVnd外放5 mm。PGTV是在GTV的基础上左、右、前、后各外放6 mm,向上、下外放8～10 mm,PGTVnd在GTVnd上各放5 mm,PTV在CTV外放5 mm。危及器官：双肺 V30＜20%、V20＜28%、V5＜65%,MLD＜15 Gy,心脏V40＜30%、V30＜40%,食管 V50＜50%,MLD＜4 Gy,脊髓 Dmax＜45 Gy。

1.2.2 化疗方案：联合组患者在同步推量放疗的基础上采用多西他赛化疗。在多西他赛静脉滴注前1天开始口服地塞米松,7.5 mg每日2次,持续3天。多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司）75 mg/m2,静脉滴注,d1,3周为1个周期,进行2个周期化疗。在化疗期间及时给予止吐、护胃、护肝及减轻骨髓抑制等对症支持治疗。

1.3 评价标准 （1）近期疗效：参照RECIST标准[9]评价疗效,分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）；有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。（2）生存情况：治疗后1个月进行随访,之后每3个月进行门诊随访,依据患者情况复查血常规、胸部CT等,如有病情变化必须住院系统复查,随访时间≥1年,随访率100%。比较两组1年生存率和无疾病进展时间。（3）急性毒副反应：依据美国国立癌症研究所不良反应标准[10],将不良反应（骨髓抑制、消化道反应、放射性食管炎、放射性心包炎和放射性肺炎）严重程度依次分为0～Ⅴ度。

1.4 统计学处理 采用SPSS18.0统计学软件进行数据处理分析,计量资料以均数±标准差（±s）表示,两组间差异性比较采用t检验,计数资料组间差异性比较采用χ2检验,以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者近期疗效比较 联合组治疗有效率83.33%,高于放疗组的64.29%,差异有统计学意义（χ2=3.941,P＜0.05）。见表 1。

表1 两组患者近期疗效比较 例（%）

2.2两组患者1年生存率、无疾病进展时间比较 联合组患者1年生存率76.19%,高于放疗组的54.76%,差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组无疾病进展时间为9.4±2.5月,长于放疗组的5.8±1.7月,差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.3 两组患者急性毒性反应比较 联合组患者消化道反应（恶心、呕吐）、骨髓抑制(血小板和白细胞下降)以及放射性食管炎、放射性心包炎以及放射性肺炎的发生率与放疗组比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）,见表 2。

表2 两组患者急性毒性反应比较 例（%）

3 讨 论

对于不适合手术切除治疗的局部晚期NSCLC患者,临床上常用放疗或放化疗联合治疗,但生存率仍较差。早期研究表明NSCLC患者经常规放疗后临床控制率为50%～70%[11],但另一项临床研究发现,当采用纤维支气管镜检查进行随访以评估NSCLC的局部控制率时,发现1年局部控制率低于20%[12]。原发性肿瘤区域局部放疗剂量不足可能是常规放疗失败的主要原因。Pedicini等[13]指出肺癌放疗存在明显的剂量-效应关系,放射剂量增加可以直接提高肿瘤的局部控制率。因此,为提高局部控制率和长期生存率甚至生活质量,需要增加放疗剂量。Curran等[14]一项NSCLC的临床研究发现,采用同步推量调强放疗可取得较好的局部控制和中位生存期,1、2、3年局部控制率分别为79.0%,66.1%和60.5%。但Bradley等[15]一项关于单纯放射治疗NSCLC患者的临床研究发现,肿瘤生存期并未随着放疗剂量增加而改善,其原因推测该研究中在总剂量增加的同时治疗时间亦延长至8周以上,可能肿瘤加速增殖而掩盖了剂量增加的效益。表明为提高肿瘤局部控制率,在避免增加不良反应的同时应增加放疗剂量,但疗程不宜过长。同步推量调强放疗技术已在头颈部肿瘤和前列腺癌的临床治疗中广泛应用[16],在食管癌、肺癌、乳腺癌等胸部肿瘤治疗中也有报道[17]。

肺癌放疗同时联合紫杉醇可有效治疗NSCLC,且耐受性较好,但易发生食管炎。吕纪马等[18]研究发现,紫杉醇联合同步放疗可显著提高局部晚期NSCLC患者的近期疗效,但毒性反应发生率也相应增加。多西他赛抗癌活性是紫杉醇的1.3～12倍,通过稳定微管和对抗解聚作用使细胞分裂停留在对放射线最敏感的G、M期,从而增强放射线的杀灭作用；同时可促进乏氧细胞再氧合,诱导细胞凋亡[1]。Sanborn等[19]研究结果显示,多西他赛单药治疗NSCLC的缓解率为26%,1年生存率约52%,中位生存时间为41周,显著优于含铂类化疗方案。

本研究旨在评估同步推量调强放疗联合多西他赛同期化疗对于局部晚期NSCLC患者的疗效及毒性反应,为临床治疗NSCLC提供更优的治疗方案。本研究结果显示,联合组近期有效率83.33%,高于放疗组的64.29%,差异有统计学意义（P＜0.05）,且联合组患者1年生存率76.19%,高于放疗组的54.76%,差异有统计学意义（P＜0.05）,联合组无疾病进展生存时间为9.4±2.5月,长于放疗组的5.8±1.7月,差异有统计学意义（P＜0.001）。两组毒性反应如消化道反应、骨髓抑制以及放射性食管炎、放射性心包炎以及放射性肺炎的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述,同步推量调强放疗联合多西他赛同期化疗治疗NSCLC明显优于同步推量调强放疗方案,提高了有效率、生存率,不良反应发生率并未增高。但本研究病例数较少,未进行长期随访研究,需要进一步增加样本量及随访时间,探索不同推量调强放疗剂量的临床效果,以寻找最优晚期非小细胞肺癌综合治疗方案。