阿尔茨海默病早期精准诊断现状及展望

王培军，亓慧慧，王湘彬

(同济大学附属同济医院医学影像科，上海 200065)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，临床上早期主要表现为记忆障碍，随着疾病的发展，进而出现其他认知域的功能障碍[1]。据文献报道到2050年，大约85人中就会有1人受到AD的影响[2]。AD患者因丧失生活自理能力，严重危害老年人身心健康，影响其生活质量，给社会和家庭造成沉重负担。目前AD尚无有效的防治措施，在AD的早期的阶段对其干预可能会延缓疾病的发展[3]。因此，掌握AD的临床特征，寻找到特异性的生物学标志结合多模态影像学检查，建立精准的早期诊断技术，对改善患者生活质量，减轻患者家庭负担有重要意义。本文就AD的早期诊断进行综述。

1 神经心理学评估

轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)是介于正常老化与痴呆的一个过渡阶段，通常被认为是AD的临床前期。神经心理学的多个量表可用于检测此阶段的认知功能功能损害及评定损害程度[4]。简易智能状态量表(mini-mental state examination, MMSE)是目前最流行，最常用的痴呆筛查量表，它的优点是敏感度好、操作方便等，适用于大样本调查，但其缺乏标准化，其评价的准确性容易到教育程度的影响。MMSE不适用于低学历患者，教育程度高的人可能有假阴性，反之，也可能有假阳性[5]。与MMSE评定量表相比，蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment scale, MocA)对AD的诊断具有更高的灵敏度和特异度，该量表强化了各项认知功能评估方法，且其评定的认知领域更为广阔，可以用于筛查有轻度认知功能下降主诉，但是MMSE得分在正常范围内的患者[6]。记忆及执行功能筛查量表(memory and executive screening, MES)涵盖记忆评估项目全面，具有鉴别MCI、AD和正常认知群体的主要特点[7]，且耗时短，敏感度与特异性高，受教育程度影响少，易于被各种文化程度的受试者接受。

综上所述，MMSE简单、操作方便，但受教育程度影响较大，不适于早期筛查。而MocA评定认知范围广，受教育影响较小，可以用于AD的早期诊断。MES对轻中重度认知功能损害患者均有较好的鉴别能力。综合而言，针对检测早期AD的神经心理学量表较多。在实际临床工作中，医生应该熟知不同量表功能之间的差异、选择性地或结合性地使用不同量表，使得量表的应用更为灵活与方便，更加精准的诊断早期AD。

2 神经影像学技术检查

近年来神经影像学技术迅速发展，为AD提供了无创性、非侵入性的体外探测脑结构和功能变化的方法。功能和分子神经成像技术： 功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)不仅可以提供大脑的解剖生理信息，而且还能检测AD患者大脑内代谢活性变化的区域和脑内与AD相关的蛋白聚体。结构神经成像技术： 计算机断层扫描(computerized tomography, CT)和磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)可以测量AD患者大脑皮层的厚度、体积等形态学变化。

2.1 结构影像技术

MRI和CT基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry, VBM)能定量计算局部灰质和白质的体积变化，准确性高、重复性好。研究表明在AD患者中，脑萎缩通常起始于内侧颞叶以及内嗅皮质，海马和杏仁核等区域，随着病情的发展倾向于扩散至颞侧新皮质和相关区域[8]。其中，海马在AD的临床前期已经发生萎缩，并且随着疾病的进展其体积不断减小[9]。这表明脑形态学的测量可以作为AD进展的一个潜在的影像生物学标志。研究表明几种生物标记物结合起来能有效的预测从轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)向AD的转变。将结构磁共振(structural MRI, sMRI)的VBM分析技术和DTI技术分析的测量值(平均扩散系数χ各向异性模式)以及脑脊液蛋白(tau/Aβ42比值)的检测相结合能够精确地鉴别出91%的遗忘型轻度认知障碍(amnestic MCI, aMCI)[10]。aMCI是进展为AD的高危因素[3-4]。综上所述，海马体积是诊断早期AD最稳定的结构性神经影像学生物标志物，也是AD的进展的重要标志物。

2.2 功能影像技术

2.2.1 磁共振成像 近年来，血氧水平依赖(blood oxygen level dependent, BOLD)的静息态功能磁共振(resting-state fMRI, rs-fMRI)成像技术已经逐渐发展为探索AD脑功能改变的新途径之一。该成像技术最早由Ogawa等[11]提出，其成像基础是： 神经元兴奋后局部增加的血流量大于耗氧量，因此与非激活区相比激活脑区的去氧血红蛋白减少，去氧血红蛋白为顺磁性物质具有缩短T2*的作用，激活区相对于非激活区呈现出T2*WI高信号，脑区的激活反应了其增加的血流量和氧水平。rs-fMRI可以通过检测脑内自发性神经活动，发现在空间上活动一致性的，具有相似功能的脑区组成的脑功能网络，比如注意、感觉、默认网络。默认网络是在静息态时保持高水平的活动，任务态时活动水平减低的一个网络[12]。研究者发现，默认网络的破坏与AD有着密切的关系，AD显著破坏默认网络内的一些脑区的活动和一些脑区间的功能连接[13]。已有研究报道这些功能的破坏常在临床症状发生之前，rs-fMRI技术可以敏感的检测出早期AD及高危人群的脑功能异常[14]。也有研究表明随着AD的进展，默认网络的破坏会更加的广泛[15]。rs-fMRI可能在一定程度上能够监测疾病的发展。

磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy, MRS)技术，是可以无创伤性观察人体脏器、组织代谢、生化改变以及化合物定量分析的影像学方法。在AD患者的早期,脑内代谢物改变多发生于形态学结构改变之前[16]，1H MRS检查可为AD早期诊断提供重要临床依据。在AD中，其主要观察的指标包括： N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸复合物(Cr)、胆碱(Cho)、肌醇(Ins)。研究发现与正常组相比，MCI组和AD组患者海马区NAA/Cr值明显减低(normal controls, NC),同时,在对于MCI与AD之间鉴别诊断价值的探讨中发现,左半球的Ins/Cr、NAA/Ins比值在两组间有显著差异。这些研究表明，1H MRS不仅可以在一定程度上明确AD的诊断并且能够在MCI、AD患者的早期诊断及鉴别诊断中发挥着重要作用。

2.2.2 正电子发射断层显像 正电子发射断层显像(positron-emission tomography, PET)是一种功能显像技术。其主要是利用一些针对AD各病理环节不同靶点的显像剂对AD进行辅助诊断，其中糖代谢类显像剂18F标记的脱氧葡萄糖(18F-2-fluora-deoxy-D-glucose，18F-FDG)和Aβ显像剂最为常用，且两者对AD诊断和病情评估方面的作用已经得到充分的论证，对临床有现实的指导意义。FDG-PET可以显示脑内葡萄糖代谢改变的区域，研究发现AD患者脑内葡萄糖代谢减低的区域主要涉及颞顶区、颞叶内侧、后扣带回、楔前叶皮质，随着病情进展，受累脑区会越来越多[17]。所以18F-FDG PET可以用来评价AD的严重程度，也可以用来评价治疗效果。另外与稳定型的MCI相比，进展型的MCI脑内后扣带回和顶叶的代谢活性减低更为明显[18]。因此，18F-FDG PET对于预测MCI向AD转化有一定的价值。Aβ显像剂是针对脑内淀粉样蛋白显像的示踪剂，最具代表性的是PiB复合物(Pittsburgh compound B, PiB)，11C标记的PiB能特异性地与β样淀粉蛋白斑块结合，在MCI阶段就可以识别AD患者，并且在一定程度上能够预测MCI进展为AD[19]。AD患者Aβ沉积在病情较早的阶段就达到一个饱和状态，脑内淀粉样蛋白的沉积量与AD病情没有平行关系[20]，即PiB PET不适合用来衡量病情的严重程度。FDG-PET虽然可以反应病情的严重程度，但是有时候很难将AD与其他不典型的额颞叶痴呆或路易痴呆相鉴别。淀粉样蛋白对额颞叶痴呆和路易痴呆影响相对较小，所以PiB PET在AD的鉴别诊断中发挥着重要作用。综上所述，18F-FDG PET和PiB PET在AD的早期诊断中可以相互补充，PiB PET在筛查AD高危人群，鉴别诊断中占优势，18F-FDG PET用来评估病情进展情况和治疗效果，因此两者协作更加有利于AD的早期精准的诊断。

3 生物学标志物检测

近年来，研究者越来越关注AD的生物学标记物，这些生物标记物与AD的病理表现以及疾病的发生发展有着密切关系，并在AD的早期诊断、预测从MCI向AD进展以及治疗效果的评价中发挥重要作用，主要包括脑脊液(cerebrospinaluid, CSF)、外周血液和尿液标志物。其中脑脊液生物学标志物具有比较高的AD早期诊断的准确性，如Aβ42、总tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau)。

3.1 淀粉样β蛋白

AD的主要病理表现之一是细胞外的淀粉样斑块沉积。脑脊液生物标记物检测发现，AD患者脑脊液中的Aβ42减少[21]。研究已经证明AD患者的CSF中的Aβ42水平与脑内的斑块数量之间呈负相关[22]。淀粉样斑块的沉积被认为是Aβ42减少的潜在的基础。CSF中的总Aβ-42可以作为斑块负荷和神经变性预后的潜在的生物学标志物，并且可以为临床前期AD提供有用的线索。

3.2 t-tau

t-tau是细胞内蛋白，用于维持神经元内微管的稳定性。与正常老年人相比，AD患者脑脊液内t-tau升高[23]。脑脊液内t-tau是一种动态的生物标志物，可以反映大脑急性神经元损伤和慢性神经元退行性变的程度，增加的t-tau水平可以预测MCI向AD的转化(特异度： 90%；敏感度： 83%)[24]，并且高水平的t-tau与加快的认知功能下降以及高的AD死亡率相关[20]。

3.3 p-tau蛋白

p-tau蛋白是过度磷酸化的tau蛋白，在AD中，p-tau从微管上解离，随后聚合成不溶的成对螺旋细丝(helical filaments, PHF)最终促进了神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)的形成[25]。神经纤维缠结的形成和神经元的退行性变是AD基本的病理特征。研究发现脑脊液中p-tau不仅是轴突破坏和神经元变性的标志物，相对于t-tau蛋白，它与AD的病理过程以及NFT的形成的关系更为密切[26]。因此，p-tau是更具特异性的AD的生物学标志物，并且在AD与其他退行性疾病的鉴别诊断中有重要的应用价值。在MCI患者中，高浓度的脑脊液p-tau与认知功能的下滑以及向AD的转换相关[27]。研究表明p-tau蛋白是MCI向AD转化的一个精准的生物标志物，且其可以鉴别AD和非AD[28]。

研究表明，CSF中p-tau和Aβ42的组合对早期AD的检测具有更高的灵敏度和特异性度，p-tau和t-tau结合可以更好地反映疾病的进展阶段[29]，t-tau/Aβ比值是最稳定的预测MCI转化为AD的生物学标志[30]。结合上述脑脊液指标有助于AD的早期诊断，并且有助于预测从MCI向AD转化的危险。t-tau蛋白和淀粉样蛋白虽然有助于AD的诊断，但是对于AD的鉴别诊断缺乏特异性。p-tau蛋白具有最强的预测MCI转化为AD的能力，而且在AD的鉴别诊断中发挥着重要作用。这3种CSF生物标志物在AD的早期诊断、从MCI向AD转化的预测以及鉴别诊断中发挥着不完全相同的作用。三者的组合可能比任何一种CSF标志物具有更高的AD早期诊断准确性[23]。

上述检测方法在AD的早期诊断，监测MCI向AD转化以及在鉴别AD与其他类型的退行性疾病中，有相互重叠的作用，但又各有侧重，发挥着不同的诊断效应。神经心理学测试与影像技术相结合能大大提高早期AD的诊断率，结构影像检查技术结合功能影像检查技术，使得形态学和功能学可以相互补充，但功能影像检查技术可以在AD患者脑结构发生改变之前检测出功能的变化，具有重要的早期诊断AD的临床价值。18F-FDG PET虽不适于AD的鉴别诊断，但是其与结构影像可以反映AD疾病的进展情况，用于AD的分期。在脑脊液的标记物中，Aβ42的降低也见于其他退行性疾病，如路易痴呆等，不宜单独做诊断标记物，因此将Aβ42、t-tau蛋白与p-tau蛋白结合能够很好地将AD与其他退行性疾病鉴别。研究表明将脑脊液三种生物学标志物的测量联合fMRI技术分析脑内血流或结构磁共振技术检测内侧颞叶体积萎缩比单一的诊断方法有更高的MCI转化为AD的预测效力。对AD中晚，目前尚无有效的治疗方案，因此结合多种诊断技术进行早期精准的诊断和综合性干预对于AD的预防与控制具有重要意义。