血清淀粉样蛋白A在疾病应用中的研究进展

533300田林县妇幼保健院，广西田林

血清淀粉样蛋白A(SAA)是目前临床检测常用的炎性指标，在发生细菌、病毒感染时，机体SAA水平明显升高。与C反应蛋白(CRP)不同，SAA在病毒或细菌感染后短时间内即有明显升高，而CRP仅对细菌感染更敏感，且在感染后短期内上升水平并不明显。因此SAA相对于CRP作为炎症检测指标敏感度更强。目前随着对SAA的不断深入研究，人们发现SAA不仅仅能反映机体炎性反应，对其他众多疾病也具有较好的监测作用。本文对SAA在疾病中的应用综述如下。

SAA家族

SAA是一种急性时相蛋白，属载脂蛋白家族中的高度异质类蛋白质。由于SAA是淀粉样变中主要成为淀粉样A蛋白血清前体，因此临床上被称为SAA。其由同一簇基因编码组成，是一种多形性蛋白，在各种炎性反应中较为常见[1]。人类SAA基因包含SAA1、SAA2、SAA3以及SAA4，其位于人类11号染色体短臂上，上述SAA基因的构成均有3个内含子和4个外显子。根据表达情况，SAA可分成两类：组成型SAA(C-SAA)以及急性期SAA(A-SAA)[2]。正常情况下，C-SAA在人体中占SAA总量的＞90%，约占载脂蛋白的1%～2%。大部分C-SAA与高密度脂蛋白3亚型(HDL3)结合，但并不转移胆固醇。其余约5%的C-SAA结合极低密度脂蛋白(VLDL)。在发生急性时相反应时，机体大量释放促炎因子，使A-SAA大量合成，与HDL3上载脂蛋白大量结合，从而增发HDL颗粒。在沈忱等人的研究中显示[3]，A-SAA大量释放时，会替代载脂蛋白A1(apo A1)，有剂量依赖效应。在体外试验中发现[4]，HDL与SAA结合后可达到HDL载脂蛋白的＞80%。与HDL3上A-SAA结合时，载脂蛋白A1、A2的代谢不受影响。而C-SAA与HDL3的结合仍然较低，不会受到A-SAA表达水平升高的影响。

SAA的结构和功能

A-SAA的结构中存在一些氨基酸序列结构能使A-SAA与HDL结合等，其二级机构则是典型的球蛋白分子结构，含有脂质、钙离子的结合位点，有α螺旋和β折叠。C-SAA与A-SAA相同均是由氨基酸构成的多肽链，但其氨基酸数量与A-SAA不同，多达112个，主要是由于C-SAA有一个包含非结构蛋白(NSS)三肽序列的前两个氨基酸，可与N末端连接形成糖基化位点的八肽序列插入[5]。A-SAA具有多种生物学功能，其参与了内毒素的解毒、胆固醇的代谢转移、抑制免疫反应、淋巴细胞和血管内皮细胞的增殖，诱导金属蛋白酶表达、细胞黏附以及迁移等多种生理、病理学过程。

SAA的合成和代谢

人体中SAA主要来源于肝细胞中的C-SAA，一般血清SAA≤10 mg/L。在机体受到刺激时，如炎症、感染、肿瘤等，会产生一系列细胞因子(如白介素、肿瘤坏死因子-α等)，受到细胞因子的作用，A-SAA成为此时体内主要的SAA，因其表达水平明显升高。白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是影响A-SAA合成主要因素，单独的IL-6并不影响A-SAA表达水平，当IL-6与IL-1和TNF-α共同作用时，明显刺激A-SAA表达水平升高。近年来研究发现，动脉粥样硬化斑块等多种细胞也能合成A-SAA，在肝外组织细胞中合成的A-SAA虽可抵抗局部炎症损伤，但同时也是诱导动脉粥样硬化及某些组织、器官淀粉样变性的诱因[6]。肝细胞合成的SAA进入血液后与HDL结合，降解通过血清、细胞表面的蛋白酶，肝脏为其降解的主要场所。在人体中A-SAA的半衰期约为1天，相对于apoA1、A2明显较短，在与HDL、VLDL解离后可降解，HDL可抑制A-SAA的降解。在机体发生炎症、感染等情况时，A-SAA在体内降解速度明显减慢，A-SAA的合成则明显增加，血清A-SAA水平明显升高，通过细胞黏附、内吞作用经细胞表面或细胞内蛋白酶降解[7]。

疾病与SAA的关系

感染性疾病：研究发现，CRP虽然在感染性疾病中有明显升高，但仅在细菌感染中升高明显，而在病毒感染中CPR水平无明显变化。而SAA在细菌感染以及病毒感染中均有明显升高，因此多数学者认为，SAA相对于CRP来说在诊断炎性反应或感染中具有更优越的灵敏度[8，9]。对于病毒感染或早期侵袭性细菌感染的患者，SAA检测是一个较为有用的血清学标志物。小儿感染早期症状和体征均不明显，难以区分属于病毒感染或是细菌感染，CRP在病毒感染中缺乏敏感性，对病毒感染的诊断较困难[10]。因此如何有效诊断感染性疾病，区分细菌感染和病毒感染类型，针对性给予早期治疗对患儿疾病的康复有重要意义。SAA在细菌感染和早期病毒感染中均会升高，在病毒感染中SAA升高相对于CRP更明显，因此对感染性疾病的诊断起到重要作用，再联合CRP检测，对感染性疾病的感染类型可有效鉴别诊断，因此近年来临床上通常采用CRP联合SAA检测，比单纯CRP或单纯SAA检测效果更好，诊断率更高。

淀粉样变性病：蛋白质错误折叠，导致蛋白纤维淀粉样沉积，影响人类生命健康的疾病是淀粉样变性病[11]。相应的前提蛋白水解断裂导致蛋白纤维淀粉样沉积，不同类型的淀粉样蛋白纤维前体蛋白也不同[12]。就目前而言，与淀粉样变性病有密切关系的前体蛋白临床上已经发现十多种，其中包括SAA、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、β2-微球蛋白以及Amyloid β前体蛋白等[13]。临床研究认为[14]，主要是由于自身免疫性损伤以及长期慢性炎症刺激、感染等多种因素，使组织器官沉积从而导致淀粉样变性病。SAA是AA的前体物质，在继发性淀粉样变性病中发挥着关键作用。研究发现[15]，几乎所有AA型淀粉样变性病患者血清SAA水平均较高。因此对血清SAA水平的检测有助于了解淀粉样变性病患者病情的程度、治疗预后等情况，对淀粉样变性病的诊断、治疗具有重要意义。

冠心病：冠心病是心血管疾病中最常见的类型，在我国发病率不断升高，成为我国临床学者、专家研究的重点内科疾病之一。随着不断深入的研究，在冠心病发生发展中炎性反应的作用得以进一步阐明。血清炎症蛋白CRP表达水平的检测在冠心病患者中也越来越受到重视。高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平越高，冠心病发病率越高，已经在临床上达成共识。SAA是一种载脂蛋白，可与HDL结合，在SAA水平升高时，与HDL结合的产物增多，机体胆固醇的代谢水平受到影响，从而增加冠状动脉血管壁平滑肌中钙离子浓度，是冠状动脉粥样硬化的重要原因之一[16]。临床研究中在排除其他因素对冠心病患者的影响时发现，SAA是心血管事件发生的独立危险因素。虽然目前研究尚未发现hs-CRP有该特性，但hs-CRP联合SAA水平的检测仍然是评估心血管事件预后的常用指标。在SAA和CRP水平均升高时，冠心病患者发生急性心肌梗死的概率明显增大，预后较差。

移植排斥反应：移植患者在使用免疫抑制剂后往往容易发生排斥反应，此时CRP浓度变化不明显，而A-SAA水平明显升高，结合其他指标进行观察可以对移植患者炎症、感染和移植排斥反应等疾病进行鉴别诊断。有研究显示[17]，SAA是肾移植排斥反应中升高最早的血清学指标，其敏感度、特异度均较高，在监测肾移植排斥反应中是首选血清学指标。其次，在监测肝移植的早期排斥反应中也可用SAA作为敏感标志物，肝移植出现排斥反应的患者SAA水平升高幅度明显高于手术创伤或炎性反应导致的SAA水平升高。在慢性移植物抗宿主反应中却并未发现血清SAA水平升高，但在急性移植物抗宿主反应中，血清SAA水平明显升高。

肿瘤：肿瘤是当今医学研究的重点疾病之一，尤其是恶性肿瘤的侵袭性和转移性，深受专家学者的关注。肿瘤的侵袭和转移一般与肿瘤细胞的功能和结构有关，SAA在其中发挥关键作用，如抑制基质蛋白和肿瘤细胞的结合，抑制肿瘤细胞侵袭、转移以及血管再生功能，诱导基质金属蛋白酶及细胞黏附、转移、浸润等功能等。研究显示[18]，肝癌、乳腺癌、肺癌等众多肿瘤患者体内血清SAA水平有不同程度的升高，一般认为SAA参与了肿瘤的发生和发展过程，与肿瘤活动度、侵袭度、恶性程度息息相关，可反映肿瘤患者的预后情况。

自1974年首次发现SAA以来，随着医学检验学的不断发展和进步，临床上已经有众多方式用于检测血清SAA水平，同时SAA也在众多疾病的诊治中得到应用。目前临床对于SAA的检测方法包括放射性免疫测定法(RIA)、免疫速率散射比浊法、酶联免疫吸附法(ELISA)以及微球捕获酶免疫法(MEIA)等。上述检测方法应用自动化仪器进行检测，精确度明显提高，并检测出SAA均具有较好的敏感度和特异度，且大幅度提高了SAA应用于临床各疾病诊断的价值。但目前我国对于SAA检测的试剂仍然较少，临床应用并不普及。随着快速检验理念的推出，有助于各个医院对SAA检验的应用，SAA广泛应用于我国临床成为即将实现的目标。