抗血小板—药物的合理应用（三）替格瑞洛

文/中日医院心脏科主任医师 柯元南 图片提供/壹 图

替格瑞洛是一种新型的抗血小板药物，其抗血小板聚集机制与氯吡格雷抗血小板聚集的机制相似，都是作用于血小板二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12。此外，替格瑞洛经肝脏代谢的产物也有抑制血小板聚集的作用。替格瑞洛与氯吡格雷不同的是，它是一种非前体药物，从胃肠道吸收后即可产生抑制血小板聚集效应，不像氯吡格雷那样必须经过肝脏代谢后才能起效。另外，替格瑞洛抑制血小板聚集作用是可逆的，停药后血小板聚集功能立刻就能恢复，因此服用替格瑞洛的患者如果因其他疾病需要做手术，不像服氯吡格雷那样必须停药5～7天，而是当天停药当天就可以手术。这一特点也给替格瑞洛的用药带来一些麻烦，如放置支架服用替格瑞洛抗血小板的患者，如果忘记服药，或因其他原因停药而又没有及时用其他抗血小板药物替代，就有发生支架内血栓的风险。

替格瑞洛的主要不良反应有血尿酸增高、呼吸困难(包括劳力型呼吸困难、静息时呼吸困难及夜间呼吸困难)、各种出血(包括颅内出血、胃肠道出血、皮下出血、创伤出血、尿血等)。

替格瑞洛与氯吡格雷不同，它是经过肝脏细胞色素P4503A4代谢的药物。细胞色素P4503A4是一种肝脏代谢药物的肝酶，有许多药物都是由该酶代谢的，这些药物如与替格瑞洛合用，替格瑞洛的代谢可能会受到干扰，还可能因药物之间的相互作用而发生严重的不良反应。如果相互作用的结果使替格瑞洛的代谢增强，替格瑞洛的血药浓度就会降低，其抗血小板作用则减弱，而增加血栓栓塞的风险。相反，如果药物相互作用的结果使替格瑞洛的代谢减弱，其血药浓度就会增加，而增加出血风险。所以，选择替格瑞洛作为抗血小板治疗药物时，应考虑合并使用以下药物时的相互作用。

1. 应避免替格瑞洛与细胞色素P4503A4强抑制剂合并使用，如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦，合并使用可能会增加出血风险。

2.不建议替格瑞洛与细胞色素P4503A4强诱导剂如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥联合用药，因为合并用药可能会导致替格瑞洛的疗效下降，而增加血栓栓塞风险。

3.不建议替格瑞洛与治疗窗口窄的经细胞色素P4503A4酶代谢的药物如西沙必利和麦角生物碱类药物联合用药，因为替格瑞洛可能会使这些药物的血药浓度增加，而增加其副作用。

4.不建议替格瑞洛与大于40毫克的辛伐他汀或洛伐他汀联合用药，因为这些降脂药物主要经过肝脏细胞色素P4503A4酶代谢，易与替格瑞洛发生药物相互作用而增加他汀类药物的不良反应(如肝功能损害和肌病等)，同时也可能增加替格瑞洛的出血风险。

一项研究比较了21 162例既往有心肌梗死病史，且合并糖尿病、多支冠脉病变或慢性肾病患者，在冠心病标准治疗及每日阿司匹林75～150毫克的基础上，随机分为3组：①替格瑞洛90毫克，每日2次；②替格瑞洛60毫克，每日2次；③单独使用阿司匹林。对研究对象至少随访12个月。结果发现，与单独使用阿司匹林组比较，两个替格瑞洛组主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死和卒中)明显减少，但是出血风险明显增加，呼吸困难和痛风的发生率也明显增加。因此高出血风险以及高尿酸血症或痛风患者，不宜选择替格瑞洛用于抗血小板的治疗。

替格瑞洛的另一项大规模随机双盲临床研究(PLATO研究)一共有18 624例急性冠脉综合征患者，在使用阿司匹林的基础上，随机分为2组。一组给予替格瑞洛180毫克负荷剂量，继以90毫克每日2次维持剂量；另一组则给予氯吡格雷300～600毫克负荷剂量，继以每日75毫克维持剂量。对两组参与者均随访1年。以心血管死亡、心肌梗死(排除无症状心肌梗死)和卒中的复合终点为疗效判定指标，以总体大出血为主要的安全性指标。该研究显示，替格瑞洛组主要终点指标较氯吡格雷组减少16%，每治疗54例患者就可以减少1例终点事件，两组的差别有统计学意义，而两组的出血事件则没有明显差别。提示替格瑞洛可以用于“氯吡格雷抵抗”患者。

鉴于替格瑞洛的优点和缺点并存，目前仅限于“氯吡格雷抵抗”的高危患者如急性心肌梗死、支架术后的抗血小板治疗。在选择替格瑞洛作为抗血小板药物时，要仔细评估它与其他合并用药之间有无药物相互作用，同时切勿“忘记”服药，因为替格瑞洛对血小板聚集的抑制是可逆的，漏服药物可能出现对血小板聚集的抑制不足，从而导致支架内血栓形成。(全文完)