萍乡市氨溴索药物使用多中心回顾性研究与循证药学评价

吴超 丁福荣 李志红 彭林梅 张静

【摘要】 目的：多中心回顾性研究萍乡市氨溴索药物超说明书使用情况，为循证评价其临床中超说明书给药的合理性，为规范化管理提供依据。方法：回顾性纳入2015年8月-2017年8月萍乡市3家公立综合医院使用氨溴索的全部门诊处方与住院医嘱，将药品说明书作为标准，统计各科室用药情况，并计算各科室的药物利用指数（DUI）、处方日剂量（PDD），分析超说明书用药发生率，评价超用药程度。结果：共纳入使用氨溴索药物总例次84 937例，各科室均有超说明书用药情况，发生率为23.79%（20 206/84 937），其中，超途径用药为10.32%，主要为雾化吸入，发生率最高科室为妇产科（48.17%）;超剂量用药为13.47%，发生率最高科室为心胸外科（62.49%）。PDD超規定的科室为儿科、ICU、心血管内科、急诊科、内科、心胸外科、外科。结论：萍乡市氨溴索药物超说明书用药情况普遍，其用药情况的必要性、安全性、有效性等尚无定论，仍需进一步前瞻性多中心对照试验验证。

【关键词】 氨溴索; 多中心; 回顾性研究; 超说明书用药; 循证药学评价

Multicenter Retrospective Study and Evidence-based Pharmaceutical Evaluation of Ambroxol Drug Use in Pingxiang City/WU Chao，DING Furong，LI Zhihong，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（26）：0-062

【Abstract】 Objective：A multi-center retrospective study of the use of ambroxol drugs in Pingxiang City for the rational use of clinically over-specified drug delivery and evidence-based management for evidence-based evaluation.Method：The prescriptions and inpatient orders of ambroxol used in three public general hospitals in Pingxiang City from August 2015 to August 2017 were retrospectively included.The drug instructions were used as the criteria to calculate the drug use in each department，the drug utilization index（DUI） and prescription daily dose（PDD） of each department were calculated，the incidence of drug use beyond the instructions was analyzed and the degree of drug use was evaluated.Result：84 937 patients with ambroxol were included in the study，the incidence of over-prescribed drug use was 23.79%（20 206/84 937）.Among them，10.32% were in the over-prescribed drug use，mainly in aerosol inhalation，the highest incidence was in obstetrics and Gynecology（48.17%）.The over-dose drug use was 13.47%， and the highest incidence was in cardiothoracic surgery（62.49%）.PDD super-specified departments are pediatrics，ICU，cardiovascular medicine，emergency department，internal medicine，cardiothoracic surgery and surgery.Conclusion：The clinical situation of ambroxol drug in Pingxiang City is widespread，the necessity，safety and effectiveness of the drug use are still inconclusive，and further prospective multicenter controlled trials are needed.

【Key words】 Ambroxol; Multicenter; Retrospective study; Over-specification drugs; Evidence-based pharmaceutical evaluation

First-authors address：Pingxiang Peoples Hospital，Pingxiang 337000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.26.016

氨溴索为溴己新的第8个代谢产物，由于其可断裂痰液里的粘多糖蛋白纤维，排除溶解的黏痰，故常用其盐酸盐作为临床中的溶解黏痰剂，广泛应用于预防术后肺部合并症的发生及治疗婴儿呼吸窘迫、排痰障碍或是痰液分泌异常的肺部疾病[1-2]。医学证实，氨溴索具有保护黏膜、消炎、抗氧化等药理功效，但不同的用药途径及剂量其临床疗效明显不同。氨溴索的药理作用不断更新，随之而来的是其普遍的超说明书用药[3-4]。超说明用药是指未按药品监管部门规定的用法用药。目前，立法对超说明书用药进行规范的国家全球仅有7个，我国至今尚未对其进行立法[5]。基于此，本研究回顾性分析了萍乡市3家公立综合医院2015年8月-2017年8月氨溴索药物的超说明书用药情况，旨在循证评价其临床中超说明书给药的合理性及为规范化管理提供依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入萍乡市人民医院、萍乡市第二人民医院、萍乡市第三人民医院2015年8月

-2017年8月使用氨溴索的全部门诊处方与住院医嘱共84 937条。纳入标准：临床资料完整;无氨溴索药物禁忌;谨遵医嘱用药患者。排除标准：不足1周岁婴儿：妊娠、哺乳期妇女;青光眼患者。该研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 采集数据 记录各医院出院诊断、用药途径、日剂量、用药频率、单次剂量、药品规格、名称、用药天数、医嘱日期、患者年龄、性别、姓名、病历号、科室等数据。

1.2.2 超说明书用药判断标准 氨溴索药物的超说明书用药判断标准主要考虑途径、剂量两方面[6-7]。超途径给药系超出药品的说明书给药途径用药;超剂量用药系按照规定的用药途径而超出药品的说明书规定的剂量用药。（1）途径：将药品说明书作为标准，片剂及溶液剂只可口服给药，注射剂只可静脉给药，其他用法均视为超途径给药。（2）剂量：根据药品说明书，片剂：成人及10岁以上少年儿童，3次/d，30 mg/次，最大日剂量90 mg;5～

10岁儿童：3次/d，15 mg/次，最大日剂量45 mg。溶液剂：成人及12岁以上儿童：10 mL/次，用量随年龄递减而减少。注射剂：成人：15 mg/次，2～3次/d，最大日剂量45 mg;儿童：7.5 mg/次，2～3次/d，最大日剂量22.5 mg。超过最大日剂量即视为超剂量用药。

1.3 观察指标 限定日剂量（defined daily dose，DDD）指成人每日维持剂量的平均值，通常由世卫组织（WHO）规定，并不是实际用药量，只是评估用药量的技术指标[8]。PDD=药物消耗总量/（总用药人数×总天数），是根据代表处方计算出的日均处方剂量，常作为验证DDD合理性的指标。DUI=药品日剂量总限定数/（总用药人数×总天数）=PDD/DDD，是评价用药剂量合理性的指标。DUI<1代表PDD1代表PDD>DDD，即超剂量用药，且数值越大越严重。因DDD、DUI适用于分析成人用药，故有研究给出了儿童用药分析指标（children defined daily dose，cDDD）、（children drug utilization index，cDUI），源原理同成人指标。但由于WHO暂未规定氨溴索药物的DDD，因此本研究以说明书中各年龄段最大日剂量代替DDD，并分层描述DUI、PDD。

统计各医院的各科室用药情况，并计算各科室的药物利用指数（drug utilization index，DUI）、处方日剂量（prescription daily dose，PDD），分析超说明书用药发生率，评价超用药程度。

2 结果

2.1 氨溴索药物使用情况 本研究纳入的萍乡市3家医院使用氨溴索药物的总例次为84 937例，超说明书用药发生率为23.79%（20 206/84 937），其中超途径用药8 767例，占10.32%;超劑量用药11 439例，占13.47%，按规定途径、剂量用药64 731例，占76.21%。

2.2 各科室氨溴索药物超途径用药情况 因各医院设置科室不同，为确保统计多中心数据的准确性，依氨溴索药物特点，将科室分为儿科、呼吸科、重症监护室（ICU）、心血管内科、急诊科、内科、肿瘤科、心胸外科、综合科、外科、五官科、妇产科等共计12个科室。氨溴索药物超途径用药的发生率为10.32%，各科室均有超途径用药情况，其中主要途径为雾化吸入，占95.84%（8 402/8 767），其他途径包括湿化用0.02%（2/8 767）、呼吸机用0.08%（7/8 767）、微量泵用0.11%（10/8 767）、气管滴入1.57%（138/8 767）、导管注入2.37%（208/

8 767）。各科室中，超途径用药发生率高于30%的分别为ICU（38.31%）、肿瘤科（30.08%）、外科（44.30%）、妇产科（48.17%），见表1。

2.3 各科室氨溴索药物超剂量用药情况 在按规定途径用药前提下，氨溴索药物超剂量用药的发生率约为13.47%，最高日剂量为400 mg，各科室均有超剂量用药情况，各科室中，超剂量用药发生率高于40%的为心胸外科（62.49%）、ICU（44.44%）、外科（43.94%），见表2。

2.4 各科室氨溴索药物超剂量用药程度 各年龄段均存在超剂量用药情况，且年龄越低越严重。氨溴索药物PDD均大于DDD的科室为ICU、心血管内科、急诊科、心胸外科、外科等，年龄在12岁及以上患者中，PDD最高科室为心胸外科，DUI达3.12，其次为ICU（1.95）、外科（1.41）、心血管内科（1.36）、急诊科（1.20）;年龄为6～11岁患儿中，PDD最高的科室为ICU，DUI达2.23，其次为心胸外科（1.80）、心血管内科（1.68）、外科（1.67）、内科（1.51）;年龄为2～5岁患儿中，DUI>3的科室为心胸外科（3.45）、ICU（3.27），DUI>1的科室为心血管内科（1.51）、外科（1.22）、肿瘤科（1.07）、内科（1.01）;年龄1岁患儿中，DUI>4的科室为心胸外科（4.55）、DUI>3的科室为ICU（3.85）、DUI>1的科室为心血管内科（1.98）、外科（1.31）、儿科（1.19）。心胸外科氨溴索药物超剂量用药严重程度明显高出总体平均值，见表3。

3 讨论

3.1 普遍氨溴索药物超途径用药情况的原因 本研究中，氨溴索药物超说明书用药总发生率为23.79%，超途径用药占10.32%，主要以雾化吸入为主，各科室均有发生，排在前3位的分别为妇产科（48.17%）、外科（44.30%）、ICU（38.31%），其中妇产科为治疗妊娠期孕妇的各类呼吸系统疾病，外科为预防甲状腺、食道、咽喉部、胸部、腹部等手术的肺部合并症的发生。目前，已有国家临床应用雾化吸入盐酸氨溴索，但在我国尚未应用[9]。虽然雾化吸入氨溴索极少剂量便可达到与静脉注射相同的疗效，但国内氨溴索药物的说明中并未提及此途径，且其剂量的安全性有待商榷[10]。汤丽萍[11]系统评价了雾化吸入氨溴索药物研究发现，虽然和对照组相比，雾化吸入组在缩短患者住院时间、改善临床症状、提高临床疗效等方面优势明显，但缺少安全性资料，故无法证明雾化吸入氨溴索的安全性及有效性。俞康丽[12]研究提出，雾化吸入15、

30 mg的氨溴索均可有效治疗慢性支气管炎，且剂量越大，疗效越佳。但董雪等[13]研究否定这种结论，认为雾化吸入15、30 mg的氨溴索疗效差异不明显。雾化吸入氨溴索的疗程、浓度、剂量尚未统一，故仍需对其作用进行研究。

3.2 氨溴索超剂量用药特点 本研究中，心胸外科的氨溴索超剂量用药发生率最高，其次为ICU、外科，目的在于预防食管、上腹部、心胸等手术的肺部合并症的发生。曾英彤等[14]报道称，较空白对照组患者而言，氨溴索组患者术后肺部合并症发生率更低，且呼吸功能护肤情况更好，但所选文献质量一般，且缺乏对不同氨溴索途径、剂量的亚组比较。林璐等[15]研究中，氨溴索的效果同与文献[14]一致，但是高剂量组（>900 mg/d）肺部合并症发生率和低剂量组无差。故仍需前瞻性多中心对照实验验证围术期大剂量使用氨溴索的必要性。

3.3 氨溴索超剂量用药程度 超说明书用药总发生率体现出各科室普遍存在超说明书用药情况，而PDD、DUI体现出超剂量用药严重程度。本研究中，DUI基本与超剂量用药发生率持平，年龄在12岁及以上患者中，心胸外科超剂量用药发生率最高，达到86.67%，其DUI也高达3.12，实际处方平均日剂量为300 mg，最高达2 010 mg;其余年龄层次的患者中，也以心胸外科、ICU的高DUI及超剂量用药发生率为主，故下一步分析氨溴索的超剂量用药可注重于心胸外科及ICU等围术期用药进行。

综上所述，萍乡市氨溴索药物超说明书用药情况普遍，其用药情况的必要性、安全性、有效性等尚无定论，仍需进一步前瞻性多中心对照试验验证。

参考文献

[1] Kanie S，Yokohira M，Yamakawa K，et al.Suppressive effects of the expectorant drug ambroxol hydrochloride on quartz-induced lung inflammation in F344 rats[J].J Toxicol Pathol，2017，30（2）：153-159.

[2] Wang Y，Lu J，Li T，et al.Investigation of potential drug-drug interaction between salbutamol and ambroxol and bioequivalence of a new fixed-dose combination formulation containing two drugs in healthy Chinese subjects[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2018，56（5）：247.

[3] Plomer M，Zeeuw J D.More than expectorant：new scientific data on ambroxol in the context of the treatment of bronchopulmonary diseases[J].MMW Fortschr Med，2017，159（5）：22-33.

[4] Martínezmartínez L A，Pérez L F，Becerrilmendoza L T，et al.

Ambroxol for fibromyalgia：one group pretest-posttest open-label pilot study[J].Clin Rheumatol，2017，36（8）：1-6.

[5]薛朝軍，靳会欣，安静，等.对某院超说明书用药申请进行循证医学分析[J].中国医院药学杂志，2018，38（14）：1554-1557.

[6]辜裕光.深圳市某三甲医院2017年住院患者盐酸氨溴索注射剂超药品说明书用药情况调查[J].北方药学，2019，16（2）：188-190.

[7]庞晓明，司继刚.氨溴索超说明书剂量临床应用现状[J].儿科药学杂志，2018，24（4）：63-65.

[8]闫晶超，沈剑文，陈念祖.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科门诊50210张处方中氨溴索片应用合理性分析[J].中国医院用药评价与分析，2017，17（9）：1258-1259.

[9]周婧，陈文颖，劳海燕，等.广东省人民医院2005～2014年Stanford A型主动脉夹层患者围手术期盐酸氨溴索注射剂超剂量用药的回顾性研究[J].中国循证医学杂志，2016，16（9）：1014-1019.

[10]戴维群，于倩，郭义明，等.2010～2014年吉林大学中日联谊医院呼吸系统药物使用分析[J].药品评价，2016，13（1）：42-45.

[11]汤丽萍.静脉配置中心药师对医院病区超说明书用药情况分析与干预[J].中国处方药，2018，16（1）：41-42.

[12]俞康丽.超说明书用药几种情况分析与管理[J].海峡药学，2016，28（5）：209-210.

[13]董雪，王丽，李林楷.利用循证药学规范超说明书用药的工作实践[J].中国医院药学杂志，2017，37（13）：1305-1308.

[14]曾英彤，林璐，赖莎，等.盐酸氨溴索注射剂超说明书用药的多中心调查研究[J].中国药房，2017，28（29）：4060-4065.

[15]林璐，吴伟英，刘晓琦，等.氨溴索注射剂吸入与静注有效性安全性的系统评价[J].今日药学，2018，28（10）：678-684.

（收稿日期：2019-07-03） （本文编辑：张爽）