清热散结益气滋阴法治疗糖尿病性周围神经病变的临床观察＊

王 磊，秦灵灵，娄锡恩，王 锐，刘美静，卢雯玲，方 心，刘铜华

（1.北京中医药大学第三附属医院 北京100029；2.北京中医药大学科技处 北京100029；3.北京中医药大学教育部中医养生学重点实验室 北京100029）

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病（DM）常见的慢性并发症之一，起病隐匿，症状持续时间长，发病机制复杂、多元化，常可累及感觉神经和运动神经，产生感觉障碍及运动障碍，致残率较高。严重降低了糖尿病患者的生活质量。据统计，约25%的糖尿病前期和30%的糖尿病病人有对称性远端周围神经病[1]。因此，探索更有效的治疗糖尿病周围神经病变的方法是人们共同关心的热点问题。

当今，中医药治疗糖尿病周围神经病变的临床及实验研究不断深入，并取得了较大进展。临床治疗糖尿病周围神经病变较常用的治疗方法有益气、养阴、活血通络、温阳、益肾等[2-4]。笔者导师多年临床实践发现，糖尿病周围神经病变患者很多存在肝失疏泄、肝郁化热，导致热、郁、结并存。本研究从肝出发，通过解决热郁结入手治疗糖尿病周围神经病变。另外，有研究发现，糖尿病神经病变的复杂机制中，维生素代谢通路里的血清25（OH）D3水平低下是DPN的独立危险因素[5]。而中医药对此研究较少。本研究则以血清25（OH）D3为重要的检测指标。笔者导师在临床以清热散结、益气滋阴之法治疗糖尿病性周围神经病变，取得较好疗效。该研究观察了在中医清热散结、益气滋阴之法干预下，糖尿病性周围神经病变患者的症状、糖脂水平、神经传导速度、C反应蛋白的变化，同时探索了该法对25（OH）D3的的影响，报告如下：

表1 两组治疗前后临床症状积分比较

1 临床资料

1.1 病例筛选标准

1.1.1 纳入标准

①采用WHO疾病诊断标准（1999年）确诊为2型糖尿病（DM）的患者。②在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。③临床症状和体征与糖尿病性周围神经病变的表现相符。④踝或膝反射异常；针刺痛觉异常；振动觉异常；压力觉异常。以上4项中任1项异常则诊断为糖尿病周围神经病变。⑤排除其他疾病引起的神经病变，如颈腰椎病变、脑梗死、严重肝肾疾病等[6]。研究已通过伦理委员会论证，每位符合标准患者均签署知情同意书。

1.1.2 排除标准

①合并糖尿病急性并发症者；②合并糖尿病肢体坏疽者；③合并严重心、肝、肾功能不全者；④其他疾病引起的神经病变者；⑤不能按计划治疗的患者。

1.2 一般资料

全部糖尿病周围神经病变病例80例，均来自我院2016-2017年的门诊和病房。将其随机分为治疗组40例和对照组40例。治疗组中年龄最大者70岁，最小者34岁；其中男性22例，女性18例；发现糖尿病周围神经病变病程1-15年；并发高血压者16例，并发冠心病者12例，并发糖尿病肾病者7例，并发糖尿病视网膜病变者19例。对照组中年龄最大者69岁，最小者35岁；其中男性21例，女性19例；发现糖尿病周围神经病变病程1-16年；并发高血压者14例，并发冠心病者10例，并发糖尿病肾病者6例，并发糖尿病视网膜病变者17例。两组病例在年龄、性别、病程方面无显著性差异（P>0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 观察方法

所有患者均进行糖尿病教育，实施个体化的饮食及运动方案，维持原有口服降糖药或胰岛素、降压等西医基础治疗。2周后对照组给予依帕司他胶囊50 mg日三次口服。治疗组给予清热散结、益气滋阴中药治疗，组方如下：夏枯草30 g、番石榴叶30 g、三白草15 g、人参8 g、女贞子15 g。上方药加水适量，每次水煎取汁200 mL，日1剂，早晚2次饭前30 min温服。4周为一个疗程，观察8周。

2.2 观察指标

安全性监测；主要临床症状的改善情况；一般指标：空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白；甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白；采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定25-羟维生素D3水平；采用Keypoint肌电图仪测定感觉神经传导速度、运动神经传导速度。

2.3 统计方法

采用SPSS17.0统计分析系统进行统计分析。计数资料用X2检验；计量资料用t检验。P<0.05为有统计学意义。

2.4 疗效评定标准

参照中国中医药学会糖尿病专业委员会疗效标准[7]及国家药品食品监督管理局《新药糖尿病(消渴病)临床研究指导原则》[8]结合神经电生理检测值的改善制定：①显效：症状体征明显减轻，症状资料积分下降大于50%或/和神经传导速度提高大于5 m/s；②有效：症状体征有所减轻，症状资料积分下降大于30%或/和神经传导速度提高3-5 m/s者；③无效：症状体征无减轻，症状资料积分下降小于30%或/和神经传导速度提高小于3 m/s者。

3 结果

3.1 主要临床症状的改善情况，见表1

经统计，在糖尿病周围神经病变所具备的临床症状方面，治疗组与对照组较治疗前均有不同程度改善，组内比较具有显著性差异（P<0.01），与对照组比较，治疗组症状改善更明显，差异具有统计学意义（P<0.05）。提示治疗组在改善临床症状方面具有一定的优势。

3.2 两组治疗前后实验室指标监测情况

3.2.1 两组治疗前后糖、脂代谢的情况，见表2

糖尿病周围神经病变常伴随脂代谢紊乱及炎性改变。该研究结果显示，较治疗前，对照组和治疗组的空腹血糖和餐后血糖水平均不同程度降低，差异具有统计学意义（P<0.05），其中治疗组的餐后血糖较对照组改善更为明显（P<0.01）。两组糖化血红蛋白水平较治疗前均无统计学意义，但已经显示出降低趋势，可能与观察时间较短有关。在血脂TG、TC、HDLC、LDL-C方面，组内比较，对照组无明显变化；治疗组的TC、LDL-C水平有所下降，具有统计学意义（P<0.05），组间比较，亦有统计学意义（P<0.05）。两组的CRP水平均有所下降，具有统计学意义（P<0.05），与对照组比较，治疗组CRP下降更明显（P<0.05）。

表2 两组治疗前后糖、脂代谢情况比较

3.2.2 两组治疗前后神经传导速度比较，见表3

表3 两组治疗前后神经传导速度比较（m/s）

与治疗前相比，对照组与治疗组患者的运动神经和感觉神经传导速度均得到改善，其中正中神经改善更为明显（P<0.01）。两组相比较，无统计学差异。

3.2.3 两组治疗前后25（OH）D3水平比较，见表4

表4 两组治疗前后25（OH）D3水平比较（nmmol/L）

治疗前对照组和治疗组患者25（OH）D3水平均较低。治疗后，两组的25（OH）D3水平得到明显提升，差异显著（P<0.01）。且与对照组比较，治疗组25（OH）D3水平改善更明显，具有统计学差异（P<0.05）。

3.3 两组治疗前后临床疗效比较，见表5

表5 两组治疗前后临床疗效比较

经治疗，对照组显效者7例，有效24例，无效9例，总有效率77.5%；治疗组显效者11例，有效25例，无效4例，总有效率90.0%。两组总有效率具有统计学差异（P<0.05）。总表中分析可以看出，两组的有效患者数相当，约为60%，总有效率的差异集中体现在显效的患者数量上，因此，治疗组较对照组临床疗效具有数量优势的同时，在疗效质量上的提升更具意义。

4 讨论

糖尿病性周围神经病变（DPN）起病隐匿，DPN早期症状以感觉障碍为主，但在临床症状出现前，电生理检查往往呈运动神经及感觉神经均有累及。临床呈对称性疼痛和感觉异常，下肢症状较上肢多见。感觉异常有麻木、冷热、蚁行、虫爬、触电样甚至刀割样疼。DPN引起的下肢感觉异常多引起下肢溃烂，严重者可致截肢，极大地降低了患者的生活质量，给家庭和社会造成巨大的负担。由于对DPN的发病机制尚未完全明确，目前，临床上对DPN的治疗仍以控制血糖和对症治疗为主，尚无逆转DPN进展的治疗方法。过去学者对DPN发病机制的研究主要在长期高血糖症刺激导致的代谢紊乱方面。这些代谢通路包括多元醇通路、蛋白激酶C通路、己糖胺通路及糖基化终末产物堆积。信号通路的异常打破了细胞内线粒体的稳态，导致活性氧自由基积聚。活性氧自由基的增加又与炎症反应和神经元损伤密切相关。最近几年，一些新机制被发现，其中包括神经营养不足、脂代谢、胰岛素抵抗、生长因子、血流变学异常、维生素代谢异常等。这些因素直接或间接参与和影响了代谢通路[9]。循环障碍方面包括微小血管结构功能异常、血管活性因子改变、血流变异常。氧化应激方面以清除自由基、提高抗氧化能力等保护神经细胞为主。而神经营养营养障碍方面，神经营养因子的中医药研究较多，因其主要与雪旺细胞的合成和凋亡相关[4]。

有研究发现，维生素D对机体糖代谢以及神经细胞具有调节作用。当糖尿病患者维生素D缺乏时可致糖代谢异常，从而致使神经细胞功能受到损害，加重或促进糖尿病周围神经病变[10]。而25（OH）D3是维生素D在体内存在的主要形式，可反应机体维生素D的水平。新近研究发现，单纯糖尿病患者和糖尿病合并周围神经病变患者的25（OH）D3水平相比，后者更低[11]。血清25（OH）D3水平低下是DPN的独立危险因素。

中医历代医家多将DPN归属为“筋痹”“脉痹”“痿证”“血痹”等范畴。中医对DPN的辨证大致分为气血、脏腑、六经等，主要论治原则多为从脾论治、从肾论治、从气血论治、从瘀论治、从痰论治、从湿论治、从六经论治等，以健脾运脾、补气养血、活血通络、化痰祛瘀、利湿化湿之法，采用中药内服与中药足浴、按摩、针灸等措施相结合的治疗方法。张熙芮等[12]临床多应用运脾和络法治疗DPN，认为DPN的病机是脾气亏虚，瘀浊阻络。脾虚运化水谷无力，则精微物质不能充达四肢肌肉筋脉，则表现为四肢萎软无力、麻木等。许公平从气血角度认为糖尿病日久，或气虚不能统血；或阴虚血热，虚热与血搏结；正气衰而脾肾虚，或痰湿瘀胶结阻塞脉络，又久病入络以致经脉不利、气血阴阳失和。因此多从气虚血瘀，阳虚血瘀、阴虚血瘀，湿瘀阻络辨治DPN[13]。也有学者考虑糖尿病周围神经病变涉及气虚、肝肾亏虚等，在此辨证基础上配合西药，疗效较好[3]。另有专家[4]坚持血瘀证贯穿始终，将糖尿病周围神经病变分为肝肾阴虚兼血瘀、脾肾气虚兼血瘀、脾肾阳虚兼血瘀、肝脾肾俱亏兼血瘀4种证型。涉及肝脾肾三脏。针对以上病机，辨证论治，取得较好疗效。韩李燕[14]从经络角度辨证论治，阐述DPN是一个逐步发展的慢性病理过程，消渴病久治不愈，使正气耗伤，脉络空虚，正虚邪凑，外邪乘虚入中经络，脉络痹阻；或痰凝、血瘀、阴虚、阳虚致使脉络涩滞、脉络失于温煦。吴瑶等[15]认为糖尿病性周围神经病变涉及部位广，损及脏腑常为两脏甚至多脏，非单独一脏，实为全身性疾病，与伤寒论六经辨证体系相适应。糖尿病周围神经病变的病程发展与六经病的演变息息相关。尤其六经病变证，常具有表里相兼、虚实夹杂、寒热错杂的特点，与糖尿病周围神经病变特点更契合。如临床运用干姜黄连黄芩人参汤合当归四逆汤治疗中重度糖尿病周围神经病变取得了良好效果。导师在临床实践中发现糖尿病周围神经病变早期，常存在肝热，肝失疏泄，经络血脉郁结，伤气伤阴，日久及肾。针对早期糖尿病周围神经病变的四诊特点，临床以“肝主筋脉”“肝藏血”为依据，从肝论治，采用清肝热、散经脉郁结、益气滋阴之法，方选夏枯草、番石榴叶、翻白草、女贞子及人参五味药。

方中夏枯草为君药，《得配本草》载夏枯草曰“微辛、微苦，气寒。入足厥阴经气分。解阴中郁结之热，通血脉凝滞之气”，《本草思辨录》云夏枯草“或谓察纯阳之气，或谓察纯阴之性”具有调和阴阳之功。《滇南本草》：“祛肝风，行经络，行肝气，开肝郁，止筋骨疼痛”。现代药理学研究夏枯草具有降糖、降压、抗炎、调节免疫等功效[16]。

臣药番石榴叶、翻白草为民间地方药材。其中番石榴叶味甘、涩，性平，是番桃果木之叶，具有甘平养胃，生津止渴，敛涩固阴之效，民间用其代茶饮。有研究发现[17]其对正常人及糖尿病患者有确切降糖作用，并能够降脂降压，改善供血等。翻白草味甘、辛，性寒，归肺、膀胱经，主产于中国东南地区，具有清热解毒、利水消肿的功效。其辛可散，甘可缓，寒可清，针对经脉郁滞具有良好效果。现代药理研究，它具有抑制醛糖还原酶的作用，多糖降糖效果明显[18］，能够增强超氧化物歧化酶的活力，降低丙二醇下降等。

佐药人参、女贞子益气养阴、生津止渴。人参甘微苦，温，入脾、肺经，具有大补元气，固脱生津之效，主治虚劳，消渴及气血津液不足之证。《主治秘要》谓之可“补元气，止泻，生津液”，《药性论》述其“主五脏气不足，五劳七伤，虚损瘦弱”，故佐以人参益气、补中、生津。女贞子味甘，苦，性凉。归肝、肾经，可滋补肝肾。《景岳全书》云“能养阴气，平阴火，解烦热骨蒸，止虚汗消渴”，《本草崇原》谓其“察三阴之气，岁寒燥守，因以为名。味苦性寒，得少阴肾水之气也。凌冬不凋，得少阴君火之气也。作蜡坚白，得太阴肺金之气也。结实而园，和太阴脾土之气也。四季常青，得厥阴肝木之气也。女贞属三阴而察五脏五行之气，故主补中，安五脏也”。是故女贞一味是益肾养阴之良药。

综观全方，夏枯草作为君药，清热散郁结，而番石榴叶、三白草养阴生津、清热解毒，人参、女贞子益气养阴、生津止渴，全方共奏清热散结、益气滋阴之效。中医辨证结合现代药理研究，中西互参，契合早期糖尿病周围神经病变的主要病机特点。全方药性平和，紧抓病机，凉温并用，标本兼顾，清补兼施。

通过该研究发现运用清热散结、益气养阴法干预糖尿病性周围神经病变患者后，相比西药对照组，治疗组能够改善糖尿病性周围神经病变主要临床症状、提高感觉神经及运动神经的传导速度、改善糖脂代谢、降低超敏C反应蛋白，升高25（OH）D3水平。临床疗效较好。

由此分析，清热散结、益气养阴法可能能够通过调整糖脂代谢、改善炎症反应、维生素代谢等途径改善DPN。该法可作为临床治疗糖尿病性周围神经病变有效方法之一，值得推广。但其确切的作用靶点有待进一步探索。