重组人脑利钠肽联合左西孟旦对射血分数保留性心力衰竭患者左心室功能的影响

李 静 高天林 宋 辉

作为各类心血管疾病的终末期改变，心力衰竭常表现为呼吸困难、乏力、体液潴留等症状，最终引发肺部淤血、水肿及外周循环障碍[1]，是导致心血管疾病患者猝死最主要的直接原因。心动周期内，心脏充盈与射血过程相辅相成，任一环节受损均可导致心力衰竭，其中临床将主要由左心舒张充盈功能障碍导致的心力衰竭称为射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)，多表现为左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)仍处于正常范围而同时兼具心力衰竭临床症状。目前临床主要通过介入术或药物治疗HFPEF，尽管介入术能显著改善心肌血供并避免心室重构，但术后心源性肺水肿及肺部感染风险较大，预后效果不甚稳定；而药物治疗则主要应用扩血管、抗血栓、调脂、利尿等常规药物结合正性肌力药物进行治疗，左西孟旦作为非洋地黄类正性肌力药物，可同时调节心室收缩与舒张功能，减低心脏前后负荷，然而心肌耗氧量剧增，不利于改善远期预后[2]。重组人脑利钠肽(human recombinant brain natriuretic peptide，rhBNP)是内源性脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)的合成类似物，已证实治疗急性失代偿性心力衰竭疗效显著[3]，作为典型的生物制剂，安全性相对较高。基于此，本研究采用rhBNP联合左西孟旦方案治疗HFPEF，探讨其治疗HFPEF的临床效果及对左心室功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2017年12月于陕西省安康市中心医院接受治疗的260例HFPEF患者为受试对象，按照随机数表分为联合组与对照组，每组130例。联合组：男性69例，女性61例；年龄66～85岁，平均(75.35±6.79)岁；NYHA心功能分级Ⅱ级62例，Ⅲ级51例，Ⅳ级17例；合并高血压110例，糖尿病43例，冠心病79例。对照组：男性72例，女性58例；年龄67～83岁，平均(75.10±6.18)岁；NYHA心功能分级Ⅱ级60例，Ⅲ级52例，Ⅳ级18例；合并高血压113例，糖尿病41例，冠心病83例。两组患者一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除 纳入标准：①临床症状及超声心动图检查结果均符合HFPEF相关诊断标准者[4]；②年龄≤85岁者；③NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级者[5]。排除标准：①存在LVEF<50%或其他左室收缩障碍征象者；②诊断为其他病因引起的心肺症状者；③合并重度瓣膜病、心包疾病、先天性心脏病、肺源性心脏病、风湿性心脏病等严重心脏疾患或脑、肺、肝、肾等脏器严重病变者；④伴有心源性休克、血容量不足、活动性感染、腹水或恶性肿瘤者；⑤近期服用过影响指标检测的药物者。

1.3 治疗方法 所有患者确诊后均采取常规治疗措施，主要包括输氧、镇静及电解质纠正等常规干预，并予以扩血管、抗血栓、调脂、利尿等常规药物进行初步治疗，静脉注射左西孟旦注射液(生产企业：成都圣诺生物制药有限公司，规格12.5 mg/5 mL，国药准字H20110104)首剂负荷剂量12 μg/kg，10 min静脉滴注完毕，再以0.1 μg/(kg·min)进行微量泵注，维持1 h未见不良反应后，增加剂量至0.2 μg/(kg·min)，持续泵注23 h。联合组患者在其基础上联合应用冻干重组人脑利钠肽(生产企业：成都诺迪康生物制药有限公司，规格：0.5 mg，国药准字S20050033)首剂负荷剂量1.5 μg/kg，稀释于生理盐水中进行静脉推注，10 min后以7.5 mg/(kg·min)剂量进行微量泵注，1 h后根据患者临床症状缓解情况在7.5～30.0 mg/(kg·min)区间内酌情调整剂量，持续泵注71 h，最后24 h逐步减低剂量直至停用。所有患者治疗过程中严密观察生命体征，如出现异状应及时调整泵注剂量，并采取应对措施，常规治疗措施在左西孟旦或rhBNP泵注完毕后仍延续实施，统一于治疗3 d后观察疗效。

1.4观察指标 于治疗前及治疗3 d后，采用超声心动图仪检测患者舒张早期与末期二尖瓣血流峰值速度比值(E峰/A峰)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、舒张末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth，IVPWTd)、肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)、平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，MPAP)；读取心电监护仪连续监测24 h数据中，QRS波时限、平面QRS-T夹角、窦性心博R-R间期标准差(standard deviation of R-R interval of sinus heart beat，SDNN)、R-R间期超出50 ms的搏动次数占比(percentage of beats frequency of R-R interval beyond 50 ms，pNN50)、三角指数(trigonometric index，TI)。

2 结果

2.1 左心室功能指标比较 治疗3 d后，两组患者E峰/A峰均较治疗前有所提升，且联合组高于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者LVEDd、IVPWTd均较治疗前有所降低，且联合组低于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 血流动力学指标比较 治疗3 d后，两组患者PCWP、MPAP均较低于治疗前，且联合组低于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者治疗前后E峰/A峰、LVEDd、IVPWTd比较

表2 两组患者治疗前后PCWP、MPAP比较

2.3 心电图参数比较 治疗3 d后，两组患者QRS波时限、平面QRS-T夹角均低于治疗前，且联合组低于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 心率变异性参数比较 治疗3 d后，两组患者SDNN、pNN50、TI均较治疗前有所提升，且联合组高于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组患者治疗前后QRS波时限、平面QRS-T夹角比较

2.5 不良反应比较 治疗3 d内，联合组患者发生低血压8例(6.15%)、室性心动过速2例(1.54%)、头痛6例(4.61%)、恶心5例(3.85%)，总发生率为16.15%(21/130)；对照组患者发生低血压6例(4.61%)、头痛3例(2.31%)、失眠4例(3.08%)，总发生率为10.00%(13/130)。两组患者不良反应发生率进行比较，差异无统计学意义(χ2=2.166，P=0.141)。

3 讨论

HFPEF患者数量接近心力衰竭患者总数的34.1%，在心血管疾病患者中发生率亦可高达56%，患者预后效果总体较差[6]，因此采取及时有效的治疗措施已成为心血管内科研究亟待解决的重要课题。

近年研究[7-8]指出，HFPEF充盈受损引起的舒张功能异常往往无法单独存在，且随着疾病进展，心脏纵向应变、圆周应变等均可受到连带损害，故患者左室纵向收缩及中段收缩功能障碍也普遍存在。E峰/A峰<1为左室舒张功能损害主要的心脏彩超征象之一[9]，结合心室壁结构指标能充分反映左心室功能。本研究中，两组患者治疗后左心室功能均得到显著改善，且联合组改善效果更佳，表明rhBNP联合左西孟旦可有效纠正心室重构并优化左室舒张与收缩功能。据相关研究报道，左西孟旦可通过结合肌钙蛋白氨基末端，强化其与钙离子形成复合物的化学构象稳定性，并抑制磷酸二酯酶活性，提升细胞内环磷酸腺苷水平，延长肌动蛋白与肌球蛋白重叠时间以增强心肌收缩力度，协调收缩与舒张功能，优化血流动力学。本研究中，两组患者经过治疗血流动力学指标均较治疗前有明显改善，其中联合组改善程度更充分，提示rhBNP联合左西孟旦能通过减少心脏前后负荷而不增加心动周期耗氧量，提高行动周期血液输送效率并减少左室充盈压，有助于相关症状缓解。张颖等[11]得到类似结论，发现在rhBNP联合之下，可加快左西孟旦对心力衰竭患者水肿消退、心率减慢、咳嗽消失，因此考虑二者药物作用机制不同故疗效可相互叠加。

rh-BNP与内源性BNP作用机制相仿，能提升肾小球滤过率[12]，有助于排钠利尿；舒张血管平滑肌，扩张外周动静脉血管，降低血压；阻碍心肌纤维化与血管平滑肌病理增生，纠正交感神经活性，抵抗冠状动脉痉挛[13]。有研究[14]指出，代偿性心率加快可令舒张期充盈过急，钾离子瞬时内外流幅度加大而除极、复极时间相对延长，心电图可出现异常征象。本研究中，联合组患者治疗后心电图表现及心率变异性参数均得到显著改善，且改善幅度均大于对照组，表明rhBNP能纠正心血管交感-迷走神经体系失衡，降低HFPEF导致心源性猝死的风险。潘海燕等[15]认为，既往采用的多巴酚丁胺联合左西孟旦方案仅对年龄≤60岁的心力衰竭患者疗效尚佳，而高龄患者常出现心律失常、心悸、头晕等副作用，采用生物制剂有助于提高患者治疗耐受度，能保障理想的疗效。本研究得到相似的结论，发现联合应用rhBNP并未明显增加HFPEF患者药物不良反应发生率，从而证实联合用药方案安全性良好。

综上所述，rhBNP联合左西孟旦可有效改善HFPEF患者左心室功能、血流动力学、心电图表现及心率变异性，且该方案副作用较少，有较高临床应用价值。