早期综合干预联合左甲状腺素钠治疗妊娠合并甲状腺功能减退症的临床研究

孙亚玲，辛春，郭明，袁志英，刘志红，陈翠平，周娜

甲状腺功能减退症为妊娠期女性常见疾病，病人可出现甲状腺激素合成及分泌不足，同时伴随机体代谢功能障碍[1]。若妊娠合并甲状腺功能减退症病人得不到及时有效治疗，将直接影响胎儿生长发育，易导致胎儿神经系统发育异常，造成新生儿智力发育低下，严重者会合并妊娠高血压综合征、早产、胎盘早剥及流产等[2-3]。因此，妊娠合并甲状腺功能减退症的临床治疗对母婴健康、成功分娩至关重要。

妊娠期女性特殊的生理特点，增加了妊娠合并甲状腺功能减退症病人的治疗困难性。合理的膳食结构、适量运动以及健康的心理状态能够维持病人营养平衡、调节内分泌状态、保证正常机体代谢，因此，膳食、运动及心理干预对改善甲状腺功能具有重要促进作用[4]。但目前，药物补充甲状腺素仍为甲状腺功能低下治疗的最有效方法[5]。左甲状腺素钠为人工合成的四碘甲状腺原氨酸钠盐，能够为机体补充甲状腺素[6]。因此，膳食、运动及心理干预联合左甲状腺素钠有利于妊娠合并甲状腺功能减退症的临床治疗。

本研究探究了早期综合干预与左甲状腺素钠联合治疗对妊娠合并甲状腺功能减退症病人的妊娠结局、母婴结局及预后效果的影响，同时检测了联合治疗对相关生化指标的影响，以期为妊娠合并甲状腺功能减退症临床治疗提供帮助。

1 资料和方法

1.1一般资料选取遵化市人民医院2012年1月至2016年12月期间诊治的194例妊娠合并甲状腺功能减退症孕妇，所有入选病人均达到本研究入选标准要求。本研究经遵化市人民医院伦理委员会批准。通过随机数字表法，将194例病人随机分成研究组(97例)和对照组(97例)。研究组病人年龄范围为25～40岁，怀孕次数范围为1～4次，孕周范围为14～21周；对照组病人年龄范围为25～40岁，怀孕次数范围为1～4次，孕周范围为14～21周。两组病人年龄、孕周、怀孕次数、产次等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组病人一般资料比较

1.2入选和排除标准

1.2.1入选标准 (1)所有入选病人经B超和人绒毛膜促性腺激素检测明确诊断是宫内妊娠；(2)病人经理化检测后确认均符合《妊娠和产后甲状腺疾病诊断与治疗指南》中的妊娠合并甲状腺功能减退症的临床诊断标准[7]；(3)所有病人均了解本研究内容；(4)所有入选病人均在知情同意书中签字。

1.2.2排除标准 (1)排除资料不全的病人；(2)排除对本研究中药物存在过敏的病人；(3)排除存在肿瘤、神经功能障碍、心肺功能障碍、地方性甲状腺肿、先天性甲状腺功能低下等的病人；(4)排除已行甲状腺切除的病人；(5)排除难以接受10个月随访的病人。

1.3治疗方法两组病人一经确诊立即入院进行治疗。病人首先进行体质量和体格检查以及病情和体征评估，根据病情特点以及检查结果给予运动与早期饮食的综合干预治疗。主要内容包括：通过口头交流以及健康教育告知家属及病人甲状腺功能减退症的病情危害与饮食治疗优势，指导家属和孕妇做好心理准备及合理的饮食管理。保证孕妇每天合理热量供应，保证孕妇合理的碳水化合物、脂质、蛋白质供应，孕妇每天食用不低于500 g蔬菜以及日均水果总量不超过200 g，从而保证孕妇合理体质量增长和合理的碘摄入。同时根据病人身体耐受性和病情特点指导进行适量的运动锻炼，孕妇每天饭后半小时后进行散步、孕妇体操等有氧运动，1次/天，每次30 min，运动强度为孕妇出现微汗、略有疲惫感为止，孕妇疲惫感休息后即可缓解，主管护师督促及协助病人进行运动。主管护师积极和病人进行沟通，了解病人心理问题，制定合适的解决方案，并应用于工作中，缓解病人的心理负担。研究组病人在此治疗基础上给予左甲状腺素钠(扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，生产批号2011030166、2014060183)治疗，初始剂量每天25～100 μg，每隔2～4周，病人服药量增加25～50 μg，每日最大剂量不超过200 μg。

1.4分娩结局及母婴结局观察观察并记录两组病人治疗后分娩结局(妊娠终止、自然分娩、阴道助产、剖宫产)和母婴结局(产后出血、宫缩乏力、胎儿窘迫及新生儿窒息)发生情况。

1.5预后结果观察显效：病人自然阴道分娩同时产后母婴结局良好，并且未见明显不良反应发生；有效：病人剖宫产或阴道助产成功分娩，但存在比较轻微的不良母婴预后结局，且经过治疗后得到缓解；无效：病人难产、分娩困难或者出现妊娠终止，同时产后具有严重的不良母婴结局以及并发症[8]。总有效率=(显效+有效)/总人数(%)。

1.6生化指标检测

1.6.1血液样本采集 治疗前和治疗2个月后，分别抽取两组病人静脉血5 mL，放入无菌EDTA抗凝管中，送化验科进行相关指标检测。

1.6.2指标检测 通过酶联免疫吸附法检测病人游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、促甲状腺刺激激素(TSH)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)和脂联素(ADPN)水平，试剂盒由武汉默沙克生物科技有限公司和R&D Systems提供，详细操作参照产品说明书。

1.7社会支持评定量表(socialsupportratingscale，SSRS)量化评分通过SSRS量表对病人治疗前后的社会支持情况进行评价，主要包括主观支持、客观支持和对支持的利用度三个方面，评分越高代表社会支持情况越好。

2 结果

2.1两组病人治疗后分娩结局比较研究组病人治疗后妊娠终止率和剖宫产率低于对照组(P<0.05)；研究组自然分娩率高于对照组(P<0.05)；然而两组病人治疗后阴道助产率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2两组病人治疗后分娩结局比较 /例(%)

组别例数妊娠终止自然分娩阴道助产剖宫产对照组9722(22.68)30(30.93)19(19.59)26(26.80)研究组975(5.15)68(70.10)18(18.56)6(6.19)χ2 值12.4329.780.0314.97P值<0.001<0.0010.863<0.001

2.2两组病人治疗后母婴结局比较治疗后研究组病人产后出血、宫缩乏力、胎儿窘迫及新生儿窒息发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3两组病人治疗后母婴结局比较 /例(%)

组别例数产后出血宫缩乏力胎儿窘迫新生儿窒息对照组9734(35.05)35(36.08)33(34.02)31(31.96)研究组9710(10.31)9(9.28)11(11.34)10(10.31)χ2 值16.9319.8714.2313.64P值<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3两组病人治疗后预后结果比较研究组病人治疗后总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4两组病人治疗后预后结果比较 /例(%)

组别例数显效有效无效总有效率对照组9737(38.14)34(35.05)26(26.80)71(73.20)研究组9763(64.95)30(30.93)4(4.12)93(95.88)Z(χ2 )值4.461(19.085)P值<0.001<0.001

组别例数FT3/(pmol/L)FT4/(pmol/L)TSH/(mIU/L)hCG/(mU/L)ADPN/(μg/mL)对照组97 治疗前2.48±0.306.77±0.8256.07±3.2115.38±2.137.48±1.26 治疗后3.60±0.37 a11.40±1.01 a19.29±1.52 a31.62±3.11 a8.53±1.40 a研究组97 治疗前2.52±0.346.84±0.8755.79±3.1315.51±2.307.61±1.34 治疗后5.40±0.41 ab16.42±1.05 ab4.03±0.47 ab43.06±3.95 ab9.96±1.57 ab

注：FT3为游离三碘甲状腺原氨酸、TSH为促甲状腺刺激激素、hCG为人绒毛膜促性腺激素和ADPN为脂联素；与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.4两组病人治疗前后生化指标比较治疗前两组病人生化指标比较差异无统计学意义(自左至右依次为t=0.87、P=0.39；t=0.58、P=0.58；t=0.62、P=0.54；t=0.41、P=0.68；t=0.70、P=0.49)；研究组和对照组病人治疗后生物指标FT3、FT4、hCG和ADPN高于治疗前，而TSH低于治疗前，差异有统计学意义(t=53.25、P<0.001；t=69.19、P<0.001；t=161.06、P<0.001；t=59.36、P<0.001；t=11.21、P<0.001)(t=23.16、P<0.001；t=35.05、P<0.001；t=101.99、P<0.001；t=42.43、P<0.001；t=5.49、P<0.001)；与治疗后对照组相比，治疗后研究组病人生化指标FT3、FT4、hCG和ADPN升高，而TSH降低，差异有统计学意义(t=32.10、P<0.001；t=33.94、P<0.001；t=94.46、P<0.001；t=22.41、P<0.001；t=6.70、P<0.001)。见表5。

2.5两组病人治疗前后SSRS评分比较治疗前两组病人SSRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组病人SSRS评分均升高(P<0.05)且研究组升高幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组病人治疗前后SSRS评分比较/(分，±s)

3 讨论

目前，妊娠合并甲状腺功能减退症已受到内分泌学、妇产科学等专家广泛关注，并且随着妊娠早期孕妇、流产或不孕女性甲状腺功能筛查的提倡，妊娠合并甲状腺功能减退症检出率不断升高[9]。临床流行病学研究指出，妊娠期孕妇出现甲状腺功能减退症常与流产、多次妊娠、高龄妊娠等存在密切关联[10]。大量研究指出，妊娠期孕妇甲状腺激素需求量高于正常人群，并且妊娠期孕妇血容量增加，使得血清中碘被大量稀释[11]；孕妇肾脏的碘清除功能增强，导致机体合成的甲状腺激素难以满足病人要求[12]；因此，妊娠期孕妇易发生甲状腺功能减退症。临床研究表明，妊娠合并甲状腺功能减退症孕妇常出现疲乏、畏冷、情绪抑郁、嗜睡、反应缓慢等，同时部分病人出现食欲差、心搏缓慢、心悸、肌肉强直疼痛等，使得流产、早产、胎盘早剥等发生率明显升高；同时易出现胎儿智力低下、畸胎和死胎等[13-14]。因此，妊娠合并甲状腺功能减退症的临床治疗成为保障母婴安全、实现成功分娩的重要内容。

本研究探究了早期综合干预联合左甲状腺素钠治疗妊娠合并甲状腺功能减退症的临床效果。经早期综合干预和左甲状腺素钠联合治疗后，97例孕妇具有有效的分娩结局、母婴结局和预后效果，同时SSRS评分明显升高，说明联合治疗对妊娠合并甲状腺功能减退症病人具有良好的治疗效果，有利于保障母婴安全和实现成功分娩。进一步检测生化指标发现，联合治疗改善了甲状腺功能及hCG、ADPN水平，说明早期综合干预与左甲状腺素钠能够改善病人甲状腺功能，满足病人甲状腺素等相关因子需求。

妊娠期女性具有特殊的生理特点。由于受传统错误观念的影响，妊娠期孕妇在运动锻炼及饮食方面存在较多不合理性，导致孕妇出现营养补充不均衡、运动锻炼缺乏科学性[15]。本研究中根据病人病情特点以及检查结果，为其制定合理的饮食结构，保证病人碘的合理摄入及营养均衡，同时科学的运动有利于改善病人内分泌失调以及代谢紊乱[16]。左甲状腺素钠为新型甲状腺替代药物，其不仅属于内分泌抑制剂，同时也属于外源性甲状腺素补充剂，具有与机体相同结构的甲状腺素分子[17]。药物动力学研究表明，左甲状腺素钠口服吸收率达到50%，同时其半衰期长约6～7 d，使得左甲状腺素钠能够在体内长效平稳的发挥作用[18]。药理研究指出[19-20]左甲状腺素钠能够在甲状腺外周器官转化成为T3，T3和细胞核内特异性受体相结合，引发后者构型发生，形成二聚体，激活的受体和DNA上的甲状腺激素应答元件相结合，从而调控相关基因的转录及表达，促进代谢、生长发育以及提高交感神经兴奋性作用，维持胎儿正常生长发育以及母体正常生理功能。

综上所述，经过早期综合干预与左甲状腺素钠联合治疗后，妊娠合并甲状腺功能减退症病人具有了有效的分娩结局、母婴结局以及预后效果，同时甲状腺素功能指标和hCG、ADPN水平得到明显改善，因此，早期综合干预与左甲状腺素钠联合治疗能够保障母婴安全、实现成功分娩，有望成为妊娠合并甲状腺功能减退症治疗的理想方案。然而本研究对相关分子机理的研究仍存在不足，仍需进一步进行探讨研究。