心绞痛，硝酸酯类药物如何选

指导专家：复旦大学附属华山医院药剂科副主任药师 李中东

广州市花都区人民医院副主任药师 方 健

整 理：朱玲萃

硝酸酯类药物的使用历史非常悠久。1772年，法国医生William Heberden首先描述了心绞痛的典型症状，到1847年，硝酸甘油开始用于治疗心绞痛。1867年，Brunton发表了使用亚硝酸戊酯治疗心绞痛的文章。目前，这类药物仍然是临床上最常用的扩血管药物，广泛用于冠心病、心力衰竭、高血压等疾病的治疗，具有不可替代的地位。

药虽是好药，但如果我们不了解其“习性”，往往不能充分发挥其作用。本期专家评药，我们就从硝酸酯类药物的药理学特性具体分析——

硝酸酯类药物具有扩张血管的作用，能抑制血小板聚集和黏附，抗血栓形成，有利于冠状动脉粥样硬化所引起的心绞痛的治疗。心绞痛是冠心病的常见症状，由心肌急剧的、暂时性缺血和缺氧引起，发作时一般持续数分钟，休息或用药治疗后可缓解。

临床常见的硝酸酯药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯以及戊四硝酯等。该类药物作用类似，其中目前临床上应用更多的主要是：硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯。

直接作用血管平滑肌

硝酸酯类药物的药理作用为：提供一氧化氮，激活鸟苷酸环化酶，升高环磷酸鸟苷（cGMP）， 激活cGMP依赖性蛋白激酶，松弛血管平滑肌等。其可使冠脉扩张，也可引起静脉、动脉、小动脉血管平滑肌细胞舒张，从而扩张血管，减低心室前后负荷，导致心脏做功和心肌耗氧量下降。这类药物可经胃肠道、皮肤和黏膜迅速吸收，并能在极短时间内迅速发挥作用，明显缓解心绞痛，也有助于心力衰竭的治疗。

硝酸酯类药物用于缓解心肌缺血的急性发作时，一般为舌下含服，继以静脉注射给药。静脉注射后若症状缓解12～24小时，需降低静注的剂量，并改用口服或局部用药；无反复发作心绞痛症状的患者，可选择口服或局部用药。

终止心绞痛血发作首选硝酸甘油

临床应用一百多年的硝酸甘油，一直是治疗心绞痛急性发作的首选药物，因其起效快、效果佳、副作用少且小、价格低等特点，颇受患者的青睐。硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯则作为预防心肌缺血药物。

硝酸甘油用于缓解心绞痛时最常用的方法是舌下含服。所谓舌下含服，就是将药品放在舌下含化，因为舌下有丰富的血管，这种服药方法能让药物不被肝脏代谢损耗，吸收完全，直接起效。心绞痛发作时，患者胸骨后压榨感、闷胀感或窒息性疼痛明显，这时时间就是生命，采取舌下含服的方式，药物通过舌下血管直接吸收进入血液循环，并迅速起效，心绞痛症状可在1～2分钟内消失（很少超过5分钟）。如果服药后半小时内才缓解，或者丝丝拉拉的不舒服，那说明只是胸部不舒服，不是由于冠心病引起的，或者根本没有冠心病（所以说辩证很重要）。

如果5分钟后还不缓解甚至加重，说明已经发生心肌梗死或者发生了主动脉夹层、肺栓塞等严重情况，这时需要迅速拨打急救电话送医院急救，只有尽早完全开通冠状动脉（支架介入或者溶栓），恢复心肌血流供应，才能真正挽救心肌、挽救生命。

>>小知识

药物首过效应

硝酸甘油舌下含服的这种特殊用药方式也是由该药物的药代动力学决定的，其片剂口服后“首过效应”明显，会导致药物大部分失效。

当药物注射入血管，随着血流进入肝脏，药物在肝脏会受到代谢酶的代谢，使得进入体循环起治疗作用的药量减少，这就叫做首过效应。

而口服药物则要先经过肠道吸收，有些药物不仅会受到胃肠液中的酸、碱、细菌或肠菌酶等的分解破坏，而且在吸收进入血液后，也会肝药酶的分解代谢或与组织蛋白结合，虽然给药途径不同，影响有大有小，但结局一样——进入体循环的药量减少了。

一般而言，口服药物的首过效应比静脉给药的首过效应要强些。

有“单”没“单”，应用不同

细心的读者可能会注意到，硝酸酯类药物中有两个名字非常相近的药物，即硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯（又称5-单硝酸异山梨酯），两者仅一字之差，那么，它们有哪些不同和相同点呢？

首先，化学结构上有区别——大同小异

硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯在结构上只有一个差异，硝酸异山梨酯5位碳原子上为氧亚硝基（-ONO2），而单硝酸异山梨酯5位碳原子上为羟基（-OH）。两者的化学结构中均有两个含氧五元环。

硝酸异山梨酯有稳定型和不稳定型两种晶型，药用的为稳定型。两种晶型的其他理化性质相同。不稳定型在30℃的环境放置数天后，即转为稳定型。硝酸异山梨酯进入人体后，很快被代谢为2-硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯，两者均具有抗心绞痛活性，但半衰期分别为1.8～2小时和5～7.6小时。单硝酸异山梨酯的半衰期长，加上硝酸异山梨酯为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。

其次，药代动力学有差异——选药有别

单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯适应证相似，药理作用、不良反应、药物相互作用、禁忌证相似。主要差异在于两药的药代动力学特征不同，这也决定了二者临床应用上的差异。

单硝酸异山梨酯无首过效应，其代谢产物为异山梨醇和右旋山梨醇，均无药理活性。

而硝酸异山梨酯有首过效应，其代谢产物为5-单硝酸异山梨酯和2-硝酸异山梨酯，两者均有一定抗心绞痛活性。

在注射给药时，单硝酸异山梨酯的半衰期为4～5小时，起效时间为1～1.5小时，无首过效应。硝酸异山梨酯的半衰期为0.3小时，起效时间为即刻，适合用于急性病症，有首过效应。

在普通片剂用药时，单硝酸异山梨酯的半衰期为4～5小时，起效时间为0.5～1小时，维持时间3～6小时，无首过效应，生物利用度为90%～100%。硝酸异山梨酯的半衰期为4小时，起效时间为15～40分钟，维持时间2～6小时，有首过效应，生物利用度为20%～25%。

在舌下含片用药时，硝酸异山梨酯的半衰期为1小时，起效时间为3～5分钟，维持时间1～2小时，有首过效应，生物利用度约60%。

单硝酸异山梨酯普通片只能口服给药，因其不能快速起效，舌下含服不能迅速缓解急性症状。而硝酸异山梨酯片剂口服、舌下含服均有效，且舌下含服较口服起效迅速、生物利用度高，但维持时间较短，急症时建议患者舌下含服；需长期治疗的，推荐口服用药。

此外，二者均有缓释片可用。单硝酸异山梨酯半衰期4～5小时，起效时间为1～1.5小时，维持时间12小时，生物利用度接近100%，无首过效应。硝酸异山梨酯起效时间为1小时，维持时间12小时，生物利用度约25%，有明显的首过效应。

一般情况下，单硝酸异山梨酯的生物利用度较硝酸异山梨酯高；使用中要注意使用技巧，避免机体对硝酸酯类药物产生耐药性。

用于急性心梗时，推荐使用硝酸异山梨酯注射液、硝酸异山梨酯片舌下含服，不推荐使用单硝酸异山梨酯注射液。冠心病长期治疗、心绞痛长期治疗和预防时，口服两种药物的普通片和缓释片均有效，考虑耐药性、方便性及用药依从性，推荐使用单硝酸异山梨酯缓释制剂。因为单硝酸异山梨酯缓释制剂给药每日1次，可提供10～12 小时硝酸酯有效浓度期，可避免耐药。

合理用药注意9点

硝酸酯类药物给药后需要注意的事项有以下几点：

1.口服用药后可能出现头痛、头晕、心动过缓、低血压、口腔干燥、恶心、呕吐等反应；局部用药可能导致接触性皮炎、局部刺激或红斑；静脉给药时，尤其给药过快时，可出现严重低血压、胸部不适、心悸、恶心、呕吐、上腹不适、焦虑不安、肌肉痉挛、晕厥、出汗等；若长期用药，可能导致高铁血红蛋白血症。

2.有严重低血压、明显贫血、机械性梗阻导致的心衰、头部创伤或出血导致的颅内压增高等的患者应避免使用；

3.有严重肝肾功能障碍、甲减、营养不良、低体温情况的患者者要慎用；

4.使用硝酸酯类药物后24小时内禁用西地那非（伟哥）等磷酸二酯酶抑制剂类；

5.一旦出现心绞痛症状，患者最好立即坐位用药；

6.舌下含服给药时，患者应知晓在5～10分钟后可重复含服用药1次，最多3次，直到胸痛缓解或出现不良反应；

7.长期使用（尤其是长效制剂）可能出现硝酸酯类耐药，建议遵医嘱采取间歇给药方式加以改善，每日确保有8～12小时不使用药物的间歇期；

8.静脉用药一般不要超过3天，并注意监测心率和血压；

9.塑料制成的输液装置可能会吸收部分硝酸甘油，建议酌情调整剂量。

保持药效，预防耐药

硝酸酯类药物连续用药会出现耐药性。耐药性的发生可能与人体“硝酸酯受体”中的巯基（-SH）被耗竭有关。那么，临床应该如何保持硝酸酯类的药效，并有效预防其耐药性？

>>小知识

什么是劳力性心绞痛

世界卫生组织（WHO）将心绞痛分为劳力型心绞痛、自发型心绞痛以及两种情况混合出现的混合性心绞痛。劳力型心绞痛：是指由于运动、体力或脑力劳动等引起。胸痛经休息或舌下含硝酸甘油后可以迅速缓解或消失的心绞痛。自发型心绞痛：发作与劳累无关，程度较重，持续时间较长，且心绞痛不易被含化硝酸甘油所缓解。

其中劳力性心绞痛在临床上又可分为——

初发型：心绞痛在最近一个月内出现，且日趋发作频繁和加重。

稳定型：病情稳定在一个月以上，即心绞痛发作频数、诱因及发作时间大致相同。

恶化型：原为稳定型心绞痛，而新近心绞痛发作频数增加，程度加重，持续时间增长，可由越来越轻的活动所引起，甚至休息时亦发作，含用硝酸甘油不易缓解。

1.依据病情用药。冠心病患者要在心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油，设法寻找并去除心绞痛的诱发因素。如果用药效果不理想，要及时去医院就诊，不要延误病情。

2.心绞痛发作时用药，不发作时就不用药。患者在心绞痛发作时，应即刻含服随身携带的硝酸甘油或硝酸异山梨酯（消心痛）1片或2片，做到不发作不用。若为劳力性心绞痛，则建议预防性用药，即在运动前用药。

3.延长给药的间隔时间。与抗生素耐药不同，硝酸酯类药物只要不持续使用，有一个8～12小时不用药的间歇期，可迅速消除其耐药性，治疗效果即可恢复良好。而且，可喜的是，在此间歇期，不会发生反弹性的心肌缺血，即不会诱发心绞痛，不会加重心肌梗死。

4.联合用药，遵医嘱。将卡托普利与硝酸酯类药物，或利尿剂与硝酸酯类药物，或是维生素C、维生素E与硝酸酯类药物联用等，都能不同程度减少硝酸酯类药物耐药性的发生。

平价变“天价”，选药有诀窍

因为各种各样的原因，硝酸甘油断货、涨价的情况屡见不鲜，以前几块钱一瓶的硝酸甘油片，现在价格高达五六十元，不少患者纷纷表示需要换药。为此，整理一些心绞痛的治疗药物及用药注意事项（声明：具体用药一定要在专科医生指导下使用）供参考。

依据我国最新版《内科学》，心绞痛发作宜选择硝酸酯类药物。但我国传统医学认为，心绞痛急性发作应先治标后治本或标本同治，根据患者病因的不同（淤血阻络、胸阳不宣、寒凝血脉等）选用合适的速效药物（如速效救心丸、麝香保心丸、苏合香丸、宽胸丸、复方丹参滴丸等）。

其他改善心绞痛症状药物有：洛尔类（β受体阻断药）长期服用可以降低心率，减弱心肌收缩，降低血压，一方面使心肌对血供需求减少，另一方面可减轻心脏负荷，是非常重要的药物，临床常选用美托洛尔或比索洛尔等。β受体阻断药使用剂量应个体化，从较小剂量开始逐渐增加。伴有严重心动过缓和Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞、窦房结功能紊乱、明显支气管痉挛或支气管哮喘患者禁用。

如果血压难以控制，可能还需合并使用血管紧张素转化酶抑制剂（普利类）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（沙坦类）：此2类药物可以改善心室重构，改善预后，不是单纯的降压药物，临床常选择贝那普利、依那普利等；如果出现咳嗽、血管性水肿等不良反应则选择缬沙坦、替米沙坦等替换。