中药治疗急性胰腺炎机制的研究进展

孙文杰， 陈亚峰， 高 磊， 刘 欢， 李 劼， 奉典旭

（上海中医药大学附属普陀医院， 上海200062）

急性胰腺炎是以胰腺局部炎症反应为特点的一种急腹症, 发病急、 进程快, 据2015 年权威文献报导[1]其年发病率为13～45/10 万人, 并呈逐渐上升趋势。 由于急性胰腺炎发病机制尚未明确, 目前仍无针对的药物, 临床主要以对症支持治疗为主[2]。

近年来, 随着中医药在急性胰腺炎临床治疗中的不断应用, 尤其是在以吴咸中教授为代表的老一代中西医结合专家探索下, 我国实现了由单纯手术治疗到中西医结合非手术综合治疗的转变[3], 日渐凸显了中药的独特优势。 本文就近5 年来中药防治急性胰腺炎的机制研究作一综述。

1 病因病机

现代医学认为, 急性胰腺炎大多与暴饮暴食、 胆管内结石、 饮酒过度、 分泌紊乱、 腹部手术等因素相关, 好发于中青年群体。 在相关机制研究中, 比较认可的主要有胰酶异常激活学说、 免疫炎症学说等[4]。

中医将急性胰腺炎归于“脾心痛” “胁痛” 等范畴中,发病部位涉及肝、 胆、 脾、 胃, 《灵枢·厥病》[5]中存在相似症状的描述。 该疾病为腑气不通, 大多合并阳明、 少阳病变, 总结为郁、 热、 瘀、 结、 厥五大环节, 并有饮食、情志、 虫扰作为诱因促使发病, 据辨证论治思想, 施以通腑泄浊、 缓急止痛、 活血化瘀、 疏肝利胆等治法。

2 治疗机制

2.1 调节胰腺分泌功能 占主导地位的理论认为[6], 胰腺导管梗阻或胰液排出障碍会过度刺激其外分泌, 引起胰酶合成激增及异常活化, 最终造成胰腺自身消化和急性胰腺炎发生； 目前越来越多学者认为[7], 胰蛋白酶异常激活可使腺泡细胞受损, 但该过程并不会调节局部或全身炎症反应, 即胰酶异常激活是始动因素, 而非急性胰腺炎后期轻重的关键。 但即使如此, 胰酶在早期评估及预后方面仍有重要意义, 故在最新急性胰腺炎诊疗共识（2017） 中[8],仍将淀粉酶和脂肪酶作为确诊急性胰腺炎及判断其轻重的重要检测项目。

中药在治疗急性胰腺炎的过程中, 最早关注淀粉酶和脂肪酶的变化。 曾能壮[9]发现, 柴芍承气汤合通下活血汤能显著提高急性胰腺炎患者血淀粉酶恢复速度, 并能有效改善相应的临床症状, 缓解排便障碍, 缩短病程； 张延英等[10]通过动物实验发现, 大黄牡丹汤有较强的抑制淀粉酶活性作用, 可能与抑制腺泡细胞内钙超载有关。 在单味中药及中药单体中, 生大黄[11]、 大黄素、 黄芩苷[12]都在大鼠急性胰腺炎模型中证实有降低血淀粉酶的作用, 并可在一定程度上缓解病理进程； 槐花米中芸香苷[13-14]具有加强胰蛋白酶的分泌作用, 并能通过减少血清淀粉酶含有量来规避酶级联反应出现, 从而对急性胰腺炎有较好的治疗作用。 值得注意的是, 中药对经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP） 后产生的高淀粉酶血症也有预防及治疗作用[15],所以它是通过特异性的抑制淀粉酶活性治疗急性胰腺炎,还是通过治疗急性胰腺炎继而减少血淀粉酶含有量尚不明确, 仍值得进一步探讨。

2.2 调节免疫炎症反应 研究表明[16], 急性胰腺炎后期可导致胰腺外器官炎症反应, TNF-α、 IL-6、 IL-1 等是其发展过程中重要的炎症介质。 大黄牡丹汤可通过阻断HMGB1-TLR4 信号通路, 防止急性胰腺炎炎症的加重[17]；大黄附子汤则能通过抑制JAK2/STAT3 途径, 使腹腔巨噬细胞减少分泌IL-6、 TNF-α[18], 同时下调NALP3 炎性小体[19]； 柴黄清胰活血颗粒可能通过调节Foxp3 及RORγt 转录因子表达, 维持促炎及抗炎因子间动态网络平衡, 进而调节免疫炎症反应[20]。

另外, 中药单体调节急性胰腺炎炎症反应的报道也屡见不鲜。 槲皮素能显著抑制胰腺NF-κB 释放, 从而有利于早期阻断急性胰腺炎病理进程[21]； 大黄素[22-23]能抑制急性胰腺炎小鼠体内释放IL-1、 IL-8、 TNF-α 等炎症因子, 并且在重症急性胰腺炎大鼠中也可降低Treg 比例及活性, 提高免疫水平； 曹砚杰等[24]发现, 大黄提取物可显著降低急性胰腺炎大鼠IL-6、 TNF-α 水平, 减轻胰腺受损程度, 其机制可能是通过抑制MCP-1、 MIP-2 表达来控制炎症反应；龙胆苦苷可能通过抑制血清中TNF-α、 IL-1β 等炎性介质的释放, 从而避免胰腺腺泡细胞受炎症因子的刺激[25]。

2.3 调控细胞凋亡 在急性胰腺炎发病过程中, 胰腺细胞有多种死亡方式[26], 对炎症轻重也有着不同影响, 其中凋亡可在非病理状态下更好地适应、 维持机体内环境稳态,主动开启由基因调控参与表达的一种动态平衡模式, 自主清除受损后不能复原的异常细胞, 在急性胰腺炎期间起到保护胰腺的作用。 目前, 也有较多学者从胰腺腺泡细胞凋亡角度探讨中药治疗急性胰腺炎的思路[27]。

中药复方中, 大承气汤通过抑制重症急性胰腺炎大鼠机体IL-6、 sIL-2R 释放[28], 清胰Ⅱ号通过抑制HMGB1 偶联TLR4, 减少NF-κB 生成[29], 从而达到促进凋亡的效果；大黄牡丹汤则可通过增强胰腺iNOS 活性及NO 水平, 从而促进凋亡[30]。 中药单体中, 大黄素通过促进Notch-1、 Hes蛋白的表达[31], 而川芎嗪通过抑制p38 和ERK-MAPK 通路[32], 从而达到促进凋亡并且减轻炎症反应。 虽然不同中药复方或单体的促凋亡途径不同, 但这些研究大多证明中药在促胰腺细胞凋亡的同时可减轻炎症反应, 故对中药在急性胰腺炎中促凋亡与抑炎症之间的关系仍值得进一步探讨。

2.4 促进胰腺微循环 胰腺微循环障碍对急性胰腺炎发生和恶化有重要影响, 其病理机制主要包括： ①胰腺微血管痉挛收缩, 致使周围正常组织在缺氧缺血的恶劣环境下坏死[33]； ②胰腺组织血管损伤后, 可能激活周边支配区域的免疫细胞分泌大量致炎递质、 氧自由基等, 促使血浆外渗和血液粘稠度提高, 造成凝血障碍, 从而发生胰腺微循环问题[34-35]。

临床研究发现, 柴芍承气汤加减[36]能改善重症急性胰腺炎患者胰腺血液流量、 血液黏度等指标, 调整胰腺微循环, 取得了较好的效果； 动物实验中[37]通过荧光显微流速定量测试方法发现, 急性胰腺炎大鼠胰腺微循环与静脉毛细血管血流速度差异较大, 并且经大黄牡丹汤治疗后有较大改善, 也直观说明了大黄牡丹汤对胰腺微循环的效果,但可能因数据形式所限, 仍有待进一步客观化评价。 徐寒[38]发现, 清胰逐瘀汤干预急性胰腺炎大鼠后能明显调节胰腺微循环障碍, 并且可避免因凝血导致炎症反应的加重。研究表明[39], 血浆高浓度AngⅡ可能会引起急性胰腺炎微循环障碍, 三七总皂苷则能通过降低该因子来使胰腺微循环转归。

2.5 降低胰腺腺泡细胞钙超载 钙是维持多种细胞和组织生理活动的重要离子, 其在胰腺细胞内的离子浓度约为150 mmL/L[40]。 研究表明[41-42], 胰腺腺泡钙超载所导致的胰腺损伤也是急性胰腺炎发生发展的必要环节, 故调节钙离子平衡是减轻病情发展的关键手段； 动物实验表明, 中药复方或单体可降低腺泡细胞的钙超载； 张延英等[10]发现, 大黄牡丹汤可通过降低钙超载来抑制胰腺腺泡细胞分泌淀粉酶； Carrasco 等[43]报道, 白藜芦醇能调控雨蛙素诱导急性胰腺炎模型中的钙信号异常； 盛国涛[44]指出, 三七总皂苷干预急性胰腺炎大鼠可调节钙离子与NF-κB 水平；董文志等[45]对重症急性胰腺炎大鼠腹腔注射三七总皂苷,发现该成分可有效抑制胰腺组织中Ca MKII-γ 蛋白表达,从而阻断钙超载状态。

2.6 氧化应激作用 在急性胰腺炎发生发展过程中, 氧化应激同样有着重要作用, 它往往与炎症反应及微循环障碍相协同[46], 最终导致胰腺和其他器官损伤[12,47]。 临床研究表明, 复方丹参注射液[48]不仅可改善急性胰腺炎患者炎症反应和凝血功能, 还可增强机体的抗氧化能力； 张延英等[47]发现, 大黄牡丹汤能提高急性胰腺炎大鼠模型中胰腺SOD 活性, 并且减弱因MDA 引起的一系列病理损伤； 大黄素、 黄芩苷[12], 以及两色金鸡菊黄酮类化合物[49]可通过介导Nrf-2/ARE 途径发挥抗氧化作用, 减弱急性胰腺炎氧化应激程度, 具有潜在治疗急性胰腺炎的作用。

2.7 其他 黄芩苷[50]在治疗急性胰腺炎过程中, 可通过调节Akt/mTOR 相关基因而降低腺泡细胞的自噬； 大黄素[51]可下调Treg 及Th17 比例, 进而减轻胰腺病理损伤；柴芩承气汤[52]通过抑制胰腺中MCP-1 基因, 保护胰腺细胞, 这些信号通路在急性胰腺炎发生时对胰腺损伤有着重要作用, 而且中药可通过广泛调节相应信号通路进而保护胰腺等组织, 最终达到抑制炎症反应的效果。 另外, 也有中药联合干细胞治疗急性胰腺炎的报道, 如大承气汤[53]或清胰汤[54]联合骨髓间充质干细胞, 以及大黄游离蒽醌联合脂肪干细胞[55], 这些作用也大多体现在缓解胰腺损伤、 促进胰腺的修复等。

3 结语

目前对急性胰腺炎的治疗, 中药复方以通里攻下方剂为主, 单味中药以大黄为主, 中药单体则包括大黄素、 黄芩苷等抗炎抗氧化的成分, 探讨的机制仍主要集中在调节胰腺分泌功能、 免疫炎症反应、 细胞凋亡等方面, 并且各机制之间存在相互联系, 胰腺腺泡细胞的死亡形式可能会影响胰腺局部微循环, 局部微循环障碍又可导致炎症反应的加重, 形成病理性交互放大效应, 而中药可从多途径综合治疗急性胰腺炎。 但值得注意的是, 目前中药治疗急性胰腺炎的机制研究较分散, 仍欠缺多方向复合调控机制的深度研究。

综上所述, 目前对中药治疗急性胰腺炎机制的研究取得了一定进展。 相信随着科研水平不断提高和国内外学者不断探索, 将会更好地使中医药精髓渗透到急性胰腺炎现代治疗中。