溃疡性结肠炎发病机制与肠黏膜屏障的关系

张小强,刘竺华

(1.山西中医药大学,山西 太原030024;2.山西中医学院附属医院,山西 太原030012)

溃疡性结肠炎临床以腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便为主要表现,发病时间较长,易反复发作,并且可能导致结肠癌,其发病原因及机制尚不完全明确。经过大量临床及实验研究发现,多种因素的综合作用可能参与了溃疡性结肠炎的发病,目前遗传、感染、免疫、环境、肠黏膜屏障功能等因素被视为溃疡性结肠炎发病的主要因素及发病机制,并得到临床广泛认可[1]。

近年来,随着对溃疡性结肠炎研究的不断深入,人们逐渐认识到肠黏膜损伤与溃疡性结肠炎发病之间的联系。营养物质主要通过肠黏膜消化和吸收,病原微生物和其产生的毒素也主要通过肠黏膜入侵人体。机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成了结构完整的肠黏膜屏障。肠黏膜屏障在阻挡病原微生物和毒素入侵机体中起着重要作用,其在正常状态下可保证机体处于健康状态。但肠黏膜屏障如果遭到破坏,肠道中的致病微生物和其产生的毒素会通过肠黏膜屏障入侵人体,导致细菌移位,甚至发展为溃疡性结肠炎。

1 机械屏障的改变

1.1 紧密连接蛋白claudin 肠黏膜的紧密连接主要由occuludin蛋白、claudin蛋白及连接黏附分子(JAMs)等结构蛋白分子组成,其中claudin是最重要的组成部分,其在肠黏膜屏障发挥正常功能中起着关键作用。有学者发现,肠道环境中细菌、食物及炎性因子等对claudin的表达有重要的影响,其会破坏肠黏膜屏障的完整性,与炎症、感染及肿瘤等多种胃肠疾病具有密切的关系[2]。研究发现,溃疡性结肠炎大鼠模型组与正常对照组比较,肠黏膜屏障的紧密连接蛋白claudin-1、claudin-2、claudin-4的表达和分布存在显著差异,主要表现为claudin-2mRNA和蛋白表达水平显著增高,claudin-1mRNA、claudin-4mRNA和蛋白表达水平显著降低,从而造成肠黏膜屏障功能的损伤[3]。

1.2 细胞间黏附分子ICAM-1 近年来研究者逐渐认识到黏附分子在肠黏膜炎症中的重要作用,其中细胞间黏附分子ICAM-1的表达被视为溃疡性结肠炎疾病严重程度和判断治疗效果的客观指标。ICAM-1是机体免疫调节、免疫应答及炎症反应的主要参与者。ICAM-1在正常情况下表达水平较低,当肠黏膜发生炎症时,在促炎细胞因子的刺激下ICAM-1的表达显著增加,并且ICAM-1与炎性细胞因子互相作用,从而加重炎症反应,形成恶性循环[4]。研究发现,溃疡性结肠炎患者组血清中ICAM-1的表达水平明显高于正常人群,且溃疡性结肠炎患者病情越重,ICAM-1表达水平越高[5]。

1.3 紧密连接蛋白occludin 紧密连接蛋白occludin是肠黏膜紧密连接中不可或缺的关键结构,是构成肠黏膜紧密连接的主要跨膜蛋白。在炎性细胞因子的刺激下,会造成紧密连接蛋白occludin的数量减少、结构损坏及功能障碍,从而导致肠黏膜细胞间隙增宽,内皮层通透性升高[6]。研究发现,溃疡性结肠炎大鼠模型组与正常对照组比较,紧密连接蛋白occludin的表达水平显著降低,且与溃疡性结肠炎病情程度呈负相关[7]。

2 化学屏障的改变

防御素是一种含有精氨酸和半胱氨酸的阳离子小分子内源性抗微生物短肽,具有广谱、高效的抗微生物活性。防御素在肠黏膜屏障各组成部分中均发挥着重要作用,其在化学屏障中发挥的作用尤为重要[8]。钱永红[9]应用免疫组织化学方法检测60例溃疡性结肠炎黏膜组织标本中β-防御素2的表达,结果发现β-防御素2在正常肠黏膜组织中表达水平较低,但随着溃疡性结肠炎病情的加重,其表达水平升高,认为β-防御素2在溃疡性结肠炎的病变过程中具有非常重要的参考价值。

3 免疫屏障的改变

3.1 分泌型免疫球蛋白A(sIgA) sIgA是由肠道黏膜固有层浆细胞分泌的一种免疫球蛋白,也是肠道黏膜防御外来侵害的第一道防线,也是肠黏膜免疫屏障的重要组成部分。肠黏膜产生的sIgA具有调节肠道微生态系统组成和功能的作用,阻止病原微生物及其产生的毒素攻击肠黏膜。sIgA的缺失或功能障碍会导致肠道菌群的紊乱[10]。王旭霞等[11]研究发现,sIgA的变化与溃疡性结肠炎的发生密切相关。

3.2 细胞因子 溃疡性结肠炎活动期患者细胞免疫功能存在严重紊乱,溃疡性结肠炎的一个重要发病机制是炎症前细胞因子及抗炎因子的失衡。研究显示,溃疡性结肠炎活动期患者血清抗炎因子含量低于缓解期患者,而促炎因子含量高于缓解期患者[12]。易蕊等[13]研究发现,溃疡性结肠炎患者血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)水平高于对照组;溃疡性结肠炎患者病情轻重不同,其血清中的TNF-α、IL-6及IL-8水平存在显著差异。表明细胞因子表达水平的差异能反映溃疡性结肠炎活动期患者病情的严重程度。

4 生物屏障的改变

肠道内固有菌群与溃疡性结肠炎的联系逐渐成为近年研究的热点,肠道菌群是肠黏膜生物屏障的重要组成部分。研究发现,在溃疡性结肠炎发作期,肠杆菌和肠球菌数目明显增加,其中肠链球菌数目增加最为明显,主要原籍菌双歧杆菌、类杆菌、真杆菌和消化链球菌都减少,尤其是双歧杆菌检出率显著降低[14]。孙勇等[15]研究发现,溃疡性结肠炎活动期和缓解期患者均存在肠道菌群失调现象,这种改变与其病理学变化密切相关。姜洋等[16]发现溃疡性结肠炎患者与健康对照组比较,其肠道菌群整体结构存在显著差异,肠道菌群结构的异常改变与溃疡性结肠炎的发生发展存在较强的相关性,多个代谢通路参与了溃疡性结肠炎的发生发展。

5 小结

近年来溃疡性结肠炎的患病人数逐年增加,但发病机制仍不明确,随着医学界对溃疡性结肠炎与肠黏膜屏障关系的研究取得重大进展,溃疡性结肠炎肠黏膜屏障各项指标的改变得到广泛认可,并且可作为溃疡性结肠炎病情与疗效评价的可靠指标。今后仍需对溃疡性结肠炎肠黏膜屏障改变的机制进行深入研究,从而为溃疡性结肠炎的预防和治疗做出重要贡献。