血管紧张素转换酶2对心血管系统疾病影响的研究进展

刘子涵 郑恩来 张凤 冷吉燕 秦俊杰

(吉林大学第一医院，吉林 长春 130021)

肾素-血管紧张素系统(RAS)在心血管功能的调解中发挥重要作用。血管紧张素(Ang)Ⅰ是Ang原在肾素的作用下水解而成的，而具有生物活性的AngⅡ是AngⅠ在血管紧张素转换酶(ACE)的催化作用下生成，具有收缩血管、水钠潴留等一系列生物学活性，是RAS中最重要的物质之一。随着人们对RAS的不断深入研究发现，ACE2作为ACE的同系物，可以催化AngⅡ生成具有舒张血管、抗炎、抗纤维化、抗细胞增殖等多种生物学活性的物质Ang1～7。Clarke等〔1〕研究发现，由Ang1～7参与形成的ACE2-Ang1～7-Mas 轴能够拮抗ACE-AngⅡ-血管紧张素受体(AT)1 轴，二者共同维系机体的平衡。本文就ACE2的分子生物学特性及其与心血管系统疾病关系的研究进展做一综述。

1 ACE2的生物学特性

ACE2最初是从淋巴瘤cDNA库中被发现的〔2〕。ACE2作为ACE的同系物，它的发现使得RAS家族发生了巨大的变化。ACE2主要是通过催化AngⅡ生成Ang1～7发挥其生物学效应。Ang1～7能够激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt-内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)通路，并抑制蛋白激酶C (PKC)-p38 MAPK通路，从而发挥其抑制心肌纤维化的作用。Patel等〔3〕研究证实Ang1～7 对醛固酮的分泌具有负向调节作用，并指出Ang1～7的部分生物学效应可能是通过抑制醛固酮的分泌而实现的。大量的研究已经证实，由ACE2参与的一个新的激素受体调控轴，能够抵消传统的ACE/Ang/AT1R轴的增殖和高血压效应。该途径的关键成分是ACE2及其催化产物Ang1～7和Ang1～9。这两种血管活性肽分别通过Mas受体(MasR)和AT2R发挥作用。ACE2/Ang1～7/MasR和ACE2/Ang1～9/AT2R轴与ACE/Ang Ⅱ/AT1R轴的生物学效应相反，它们能使细胞增殖减少、一氧化氮产量增加、血管扩张等。最近一项瑞典的研究发现，在大鼠、小鼠和人类体内发现了一种来自非典型途径的新肽——Alamandine。这个七肽是由ACE2对AngA的催化作用或Ang1～7的脱羧反应生成的。Alamandine与Ang1～7具有相同的作用，如血管扩张和防止纤维化，通过与masrelated GPCR、member D (MrgD)相互作用。

2 ACE2对心室重塑的影响

心脏是第一个进行ACE2生理学研究的器官。在心脏当中，ACE2参与其结构和功能性监管。研究〔1〕发现，ACE2基因敲除小鼠心脏收缩力下降，并且在其血浆和心脏当中有高水平的Ang表达。心脏功能障碍的严重程度取决于动物的年龄和性别，最明显的是成年雄鼠。然而,Crackower等〔4〕研究发现，ACE2基因敲除小鼠除了Ang Ⅱ在其心肌细胞和血浆中过表达外，并未出现心肌肥厚、心腔扩张、纤维化或胶原沉积过多等现象。在有关ACE2-/-小鼠发生心脏停搏的观察研究〔3〕中也得出类似的结论，这些小鼠因基因缺失，导致其更容易发生因缺氧引起的内皮功能障碍和血管过度收缩导致的灌注不足等。

为了研究ACE2对心室重塑的重要性，Huentelman等〔5〕利用病毒诱导的方式，使ACE2在心脏内过度表达，同时也比较了ACE抑制剂的作用，他们发现，ACE2过度表达使得左室肥厚和心肌纤维化的发生率明显降低。Burchill等〔6,7〕研究发现，无论是在心肌梗死小鼠模型中，还是在人类心衰患者体内，都检测到较高水平的ACE2。这些研究结果都证实了ACE2对心脏具有保护作用。

3 ACE2与高血压

有关原发性高血压发病机制的研究中有人指出，基因突变可能是导致高血压的重要因素之一〔5〕。近年来，国内外多项研究〔1，4〕表明，ACE2可能是引起高血压发生发展的重要突变基因之一。Crackower等〔4〕在自发高血压大鼠模型的研究中发现，ACE2基因可能与X染色体上高血压结合位点有关。Hoffmann等〔8〕研究发现，与对照组相比，ACE2失活的C57BL/6大鼠的基础血压相对较低，充分说明ACE2基因失活可能是高血压发生的重要因素。De Maria等〔9〕的研究也证实，ACE2基因敲除小鼠(C57BL/6小鼠)基础血压较正常小鼠偏高，并且C57BL/6小鼠的血浆和肾脏中Ang Ⅱ水平明显升高。Soro-Paavonen等〔10〕在高血压合并1型糖尿病的研究中发现，ACE2的活性与收缩压呈正相关。一项有关心力衰竭、缺血性心脏病、高心病和左心室肥厚的研究〔11〕发现，ACE2/Ang1～7具有抗高血压作用，并且能够阻止高血压、心脏病的发生和发展。

4 ACE2与心力衰竭

在全球范围内，心力衰竭仍然是一种高发病率和高死亡率的疾病。无论是急性还是慢性心衰，都是通过激活多种信号通路引起心肌肥大和心室重塑，从而导致心肌收缩力下降、心脏收缩和舒张功能障碍。早在20世纪初就有研究〔9〕证实，ACE2在正常心脏活动中扮演着重要角色，ACE2缺乏可能会导致心功能障碍。最近一项研究〔10〕表明，Ang9作为ACE2的一个代谢产物，具有抗心肌肥厚、抗纤维化和抗高血压作用。Ang9的这些生物学特性使其具有抗高血压和抗心肌梗死的特性，同时还具有心脏保护作用〔12〕。 Crackower等〔4〕研究发现，ACE2基因敲除小鼠会出现心室壁变薄及心腔增大，最终发展为心力衰竭。Ang Ⅱ是心肌肥大和纤维化的主要参与者，Ferrario等〔13〕研究指出，心衰发生后ACE2会在体内过度表达，一方面可以降低血浆中Ang Ⅱ水平，另一方面可以催化AngⅡ生成Ang1～7，从而起到保护心脏作用，延缓心衰发展。

5 结语与展望

综上所述，ACE2及其代谢产物〔14〕是心血管系统中一个重要的调节因子。通过对ACE2的研究，可充分认识到ACE2/Ang1～7/MasR轴对整个机体代谢调节的重要性。虽然目前ACE2及ACE2/Ang1～7/MasR轴对心血管系统疾病的作用机制还没有研究清楚，但是目前的研究结果已为研发新的心血管药物开辟了新思路。相信随着科学技术水平的不断提高，对于ACE2会有更进一步的认识。