健脾止涎汤治疗氯氮平所致流涎的效果及对肝功能的影响

张洁，李海霞

氯氮平为非典型性抗精神病药，临床起效快，价格便宜，是临床使用最多的抗精神病药物[1]。而流涎是精神分裂症患者在接受氯氮平治疗过程中的一种令人苦恼、感到羞耻的不良反应；发生率在31%～54%，严重影响患者的社交功能和服药依从性[2]。而且，不自主的流涎还会导致患者睡眠时的呼吸障碍，甚至误吸而引起吸入性肺炎。目前，服用氯氮平而引起流涎的机制尚未明确。笔者根据中医传统理论，化裁《金匮要略》之苓桂术甘汤，拟健脾止涎汤治疗氯氮平所致流涎，取得满意疗效。近年来，关于中药对肝功能损伤的报道日益增加；因此，在健脾止涎汤治疗流涎的同时，笔者也观察了其对肝功能的影响。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年 6月至2018年6月于宁波市康宁医院精神科收治的单一使用氯氮平治疗的精神分裂症患者，以简单随机法分为对照组（30例）和观察组（30例）。对照组男18例，女12例；平均年龄（46.8±14.0）岁；平均病程（21.2±11.0）年；平均用药量（270.0±98.8）mg/d；流涎程度：I度 7 例，II度15例，III度8例。观察组男18例，女12例；平均年龄（43.0±12.8）岁；平均病程（21.3±11.1）年；平均用药量（300.0±95.6）mg/d；流涎程度：I度 6 例，II度15例，III度9例。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组患者维持原有剂量氯氮平治疗。观察组在日常用药的基础上加用健脾止涎汤，方药组成为茯苓10 g、白术10 g、桂枝6 g、煅牡蛎6g、炙甘草6g。上述药材以水煎取200 ml，2剂/d，早晚各1剂。治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评定 流涎程度评定标准[3]分为无（0）、轻度（I度）、中度（II度）和重度（III度）。其中I度：仅在睡眠时出现，流涎浸湿枕套等物，直径＜10 cm；II度：清醒时有轻度流涎，睡眠时浸湿10～20 cm；III度：清醒时有持续的流涎或睡眠时口水浸湿直径＞20 cm。依据流涎程度评分标准，将临床疗效分3级，其中显效：流涎减少二个等级或无流涎；有效：流涎减少一个等级；无效：治疗前后对照无明显改变或反而加重；显效和有效均为治疗有效，有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 简明精神病评定量表（BPRS） 1分为无症状，2分为可疑或很轻，3分为轻度，4分为中度，5分为偏重，6分为重度，7分为极重。

1.3.3 肝功能指标评定 主要观察丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）。分别抽取两组患者治疗前后外周静脉血3 ml，3 500 r/min离心10 min，分离血清，于－20℃下保存待测。采用贝克曼库尔特 AU 5800（Beck man AU 5800）全自动生化分析仪测定。ALT参考区间为9～50U/L，AST参考区间为15～40 U/L。

1.4 统计方法 采用SPSS20.0统计软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用x2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 治疗8周后，观察组有效28例，无效2例，总有效率为93.3%；对照组有效19例，无效11例，总有效率为63.3%。观察组流涎程度改善明显优于对照组（x2=7.96，P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后BPRS评分比较两组治疗前BPRS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗8周后，两组BPRS评分较治疗前均有所下降（均 P＜0.05）；且观察组BPRS评分低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后BPRS评分比较

表2 两组治疗前后ALT、AST水平比较 U/L

2.3 两组治疗前后肝功能比较 治疗前，两组ALT、AST水平差异无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，观察组ALT、AST水平总体较治疗前下降（t=2.83、2.16，均P＜ 0.05），对照组治疗后 ALT、AST水平有所上升（t=2.70、2.05，均P＜0.05）。两组治疗后差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

3 讨论

氯氮平所致流涎的机制尚不明确，目前研究认为，其有如下几种可能：（1）M4受体激动作用。Bai等[4]认为氯氮平对 M4受体的选择性激动作用远超过M3受体的拮抗作用，而导致流涎。（2）2肾上腺素能拮抗作用。氯氮平通过阻断支配唾液腺的交感神经突触前膜 2受体，使突触间隙释放大量的肾上腺素，兴奋 受体引起腺体血流增加，从而使唾液分泌增加[5]。（3）吞咽反射被抑制[6]。（4）过敏机制。由过敏机制导致的流涎用H1受体拮抗剂治疗有效[7]。现代医学在此基础上，运用 受体激动剂、抗胆碱能药剂、D2受体拮抗剂及H1受体拮抗剂等[5]来治疗氯氮平所致流涎，虽有一定效果，但总体疗效一般，且无法避免治疗药物产生相应的副反应。李振宇等[8]在氨磺必利治疗氯氮平所致流涎不良反应的对照研究中，发现有2例患者分别出现月经失调及泌乳现象。李春[9]在使用异丙嗪治疗氯氮平所致流涎中发现窦性心动过速16例，氨基转移酶升高8例。

近年来，中医药治疗氯氮平所致流涎取得较好效果。如李志梅[10]运用加味苓桂术甘汤治疗氯氮平所致流涎，组方茯苓20 g、桂枝12 g、炒白术15 g、香附15 g、桔梗9g、炙枇杷叶9g、炙甘草9g、姜半夏9g、陈皮9 g，另根据症状加减用药，疗效明显。黄伟震等[1]在采用农本方“平胃散”观察治疗小剂量氯氮平联合新抗精神病药致流涎患者中，以燥湿运脾、行气和胃作为治疗方法，临床总有效率达89.0%。覃家浪等[11]认为脾肾阳虚导致流涎，于是使用附子理中丸治疗氯氮平所致流涎，取得满意疗效。

祖国医学对于流涎的认识较为分散：在内经称其为“涎下”；在《伤寒论》、《金匮要略》中出现过“口吐涎（沫）”的症状名，其多认为胃寒或痰湿困脾所引起；而小儿口中流涎，称为“滞颐”，根本原因为饮停中焦，湿浊上泛，致廉泉不闭，涎无制约；《仁斋直指方》中则指出“稠浊者为痰，清稀者为饮”，亦可把流涎归于饮证范畴。中医学认为脾主运化，在液为涎，开窍于口，乃生痰之源。若脾失健运，水液失司，聚而成饮，上逆于口，则流涎不止。故笔者以健脾化饮为本，辅以降逆止涎，方用健脾止涎汤治疗氯氮平所致流涎。方中茯苓为君药，既可利水健脾，使湿无所聚，又善化饮平逆，标本兼治；桂枝为臣药，温阳化气，降逆平冲；白术为佐，健脾燥湿以治本；牡蛎煅用，加重其收敛固涩之功，以速达止涎之效；炙甘草补脾益气，调和诸药。苓、桂相合，可增温阳化饮平冲之效；苓、术相配，意在治脾以制饮。全方共凑健脾化饮止涎之功效。另外，茯苓尚有宁心安神之效，牡蛎亦可平肝潜阳、重镇安神，是中医药治疗精神疾病的常用药物，对于改善精神分裂症症状有一定的作用。

本文研究结果充分表明，健脾止涎汤治疗氯氮平所致流涎，临床疗效满意；另外，相对于单独使用氯氮平，配合健脾止涎汤后，不仅有助于改善患者精神状况，还有助于降低肝酶水平，减轻氯氮平的不良反应，值得临床推广使用。当然，其改善精神症状和降低肝酶的深层机制还需进一步研究。