原发型心肌淀粉样变性的诊断及治疗研究进展

樊吉文 张梦洋 刘亚聪 任梦 刘全

(吉林大学第一医院 1心血管内科，吉林 长春 130021；2肿瘤科)

原发型心肌淀粉样变性(CA)是错误折叠的免疫球蛋白轻链在心肌的细胞外空间沉积，导致心脏功能障碍的恶性浆细胞疾病〔1～4〕。在美国，原发型CA每年的发病率约为1/100 000或2 500～5 000例新发病例〔5〕。我国尚无明确的流行病学统计。原发型CA早期以心脏舒张功能障碍为主，随着疾病的进展，最终表现为心脏的收缩功能障碍。心功能不全的严重程度是发病率和死亡率的主要决定因素〔6〕。原发型CA发病较晚，患者多为中老年人，平均年龄为65岁，男性多见。该病预后差，进展迅速，未经治疗原发型CA患者的中位生存期不超过6个月〔5〕。本文就原发型CA的发病机制、临床诊断及治疗方面进行综述。

1 发病机制

原发型CA是一种致死性的淀粉样变。目前，对于淀粉样物质如何导致心脏病变存在不同的观点。有观点认为，轻链蛋白单纯的沉积作用是心肌细胞形态和功能发生改变的原因。淀粉样物质可以沉积在心脏的任何部分，破坏心脏正常的结构，干扰正常心肌细胞的功能，进而导致心脏收缩功能障碍，最终导致充血性心力衰竭、心律失常及心肌缺血等的发生〔7〕。另一种观点认为，心脏功能的改变是由于轻链蛋白的细胞毒作用所致，而非轻链蛋白单纯的沉积作用。在临床工作中的观察发现，通过降低血液中致淀粉样轻链(AL-LC)可以改善原发型CA患者的心功能和预后〔8〕。Migrino等〔9〕研究发现，AL-LC可引发氧化应激的增加，使得冠状动脉内皮细胞内过氧亚硝酸盐增多和对一氧化氮(NO)敏感性降低，最终导致冠脉微循环功能障碍和细胞凋亡。其可能的分子机制在于，AL-LC通过激活p38有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径增加细胞氧化应激和导致细胞凋亡〔10〕。值得注意的是，p38 MAPK信号传导与介导B型利钠肽(BNP)转录的途径相同，支持AL-LC心脏毒性作用与诱导的MAPK信号传导和BNP水平升高之间的关联。此外，Guan等〔11〕的研究表明，溶酶体功能障碍和自噬作用受损是AL-LC产生上述心脏毒性的基础。但是，上述发现的具体分子机制仍需进一步的研究来证实。

2 临床诊断

2.1 心电图 心电图常表现为肢体导联低电压，胸前导联R波递增不良等。此外，47%的患者心电图存在假性心肌梗死Q波〔12〕，且伴有心绞痛症状，需与心肌梗死相鉴别。如果病变累及心脏传导系统还可致多种难治性心律失常，最常见的是心房颤动和传导阻滞。

2.2 超声心动图 原发型CA首选的检查方法是超声心动图，表现为左室游离壁及室间隔均匀增厚(平均厚度>12 mm)，增厚的心肌中可见闪烁的颗粒状强回声是本病的特征性表现〔13〕，但在疾病早期不典型。二维斑点追踪显像(2D-STE)发现原发型CA患者具有特征性的左心室LS特征，即“心尖应变保留”，是诊断原发型CA的独立因素〔14，15〕，可提高原发型CA诊断的准确性。超声心动图联合2D-STE有助于判断轻度左室心肌肥厚的病因，为早期原发型CA的诊断提供了无创的检测方法，具有一定的临床应用价值。此外，超声心动图可用于对患者随访及预后的观察〔16〕。

2.3 心脏磁共振(CMR)检查 同心脏彩超相比，CMR重复性好，且能够直接评估心肌组织特征，能更好地显示心房、瓣膜及右心室受累的情况，并且心肌灌注成像的优势在于能够反映心肌组织的特征性变化〔17〕。心内膜下延迟钆显像(LGE)是AL的高度特征性改变，部分病例延迟增强时室间隔表现为“斑马征”，严重者左心室壁呈现弥漫透壁性强化伴心室舒张功能受限。T1定量成像是近年来新发展起来的一种技术，通过晚期钆增强来观察并且通过T1映射测量〔18〕，可监测心脏中的淀粉样蛋白负荷并跟踪治疗效果及预后〔19，20〕。

2.4 核素心肌显像 目前用于诊断原发型CA的核素显像示踪剂中，99mTc-DPD和99mTc-PYP显像均可在受累心肌沉积并被吸收聚集。研究发现，显像剂在遗传型CA患者中吸收显著，而在原发型CA轻度吸收或不吸收〔21〕。Perugini等〔22〕报道，99mTc-DPD对遗传型和原发型的分型诊断的准确率可达100%。Bokhari等〔23〕发现，与超声心动图相比，在疾病早期即可检测到99mTc-DPD在心肌的异常浓聚。

2.5 心肌活检或其他部位活检 心肌活检是诊断原发型CA的金标准。活检组织中含有淀粉样物质经刚果红染色后，光镜下表现为粉红色无定形沉积物，当在交叉偏振光下呈现特征性的绿色双折射，在电子显微镜下以β2皱褶结构排列。怀疑CA的患者，如果心外组织活检阳性，超声心动图和其他征象提示心肌受累，可免行心肌活检。这些常见的心外组织包括舌头、肾脏、皮下脂肪、骨髓及直肠黏膜等。但在心外组织活检阴性时，高度怀疑CA的患者，仍需做心肌活检以确诊。

2.6 血清生物标志物 在CA患者中，N末端-B型钠尿肽(NT-proBNP)、肌钙蛋白I长期升高，且NT-proBNP在原发型CA中升高明显。NT-proBNP和肌钙蛋白I联合可用于疾病的危险分层及预后评估，指导原发型CA的治疗策略〔24〕。

3 危险分层

2004年公布的Mayo分期系统是该病应用最为广泛的危险分层标准，符合NT-proBNP≥332 ng/L，心肌肌钙蛋白(cTn)T≥0.035 μg/L两项中任意一项得1分，由此将患者按分值高低分为Ⅰ～Ⅲ期，其中位生存期分别为26.4个月，10.5个月及3.5个月。如果将cTnT替换为cTnI(cTnI≥0.1 μg/L)，中位生存期基本接近前者。2012年，游离轻链(FLC)也被整合Mayo分期系统，若符合dFLC(血清中两种游离轻链κ、λ)之差≥18 mg/dl，cTnT≥0.025 ng/ml及NTproBNP≥1 800 pg/ml三项中任意一项即得1分，以此根据0～3分将患者分为Ⅰ～Ⅳ期，相对应的中位生存期分别为94.1个月、40.3个月、14个月及5.8个月〔25〕。在合并肾衰竭的患者中，BNP可代替NT-proBNP作为预后的预测因子〔26〕，因为该标志物代谢中肾小球滤过率降低的干扰更大。

4 治 疗

4.1 支持疗法 CA是最常见的继发性限制性心肌病类型。袢利尿剂是其治疗的主要手段。β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)通常会导致低血压和降低心输出量，加重心力衰竭。洋地黄类药物因易与组织中的淀粉样沉积物结合，产生药物蓄积导致中毒，禁用于CA患者。对于因传导系统受累造成的严重心动过缓及传导阻滞，应尽早行心脏起搏器或植入式除颤器，以降低猝死的风险。对于有心房颤动者，抗凝治疗首选华法林。

4.2 自体造血细胞移植 自体外周造血干细胞移植(ASCT)因存在较高的血液学应答率和器官改善率，能显著延长患者生存期限，被广泛用于治疗各种浆细胞疾病。移植适应证为：生理年龄≤70岁，活动评分≤2分，cTnI<0.06 ng/ml，肌酐清除率(Ccr)≥30 ml/min，NYHA分级Ⅰ/Ⅱ级(不包括慢性透析)，受累器官不超过2个(包括心脏、肝脏、肾脏及自主神经)。国内研究表明，33例接受ASCT治疗的原发型CA患者的血液学缓解率达72.7%，器官改善率为60.6%〔27〕。但是，移植相关死亡率较高。对比ASCT与口服美法仑联合地塞米松治疗的随机Ⅲ期试验表明，ASCT的移植相关死亡率高达24%〔28〕。因此，临床上应根据患者年龄，一般状态，心外脏器的受累程度评估患者是否适合干细胞移植治疗。除此之外，在移植前序贯应用美法仑和移植后应用新药如硼替佐米巩固治疗可降低原发型CA患者的移植相关死亡率，并提高患者的反应率〔29〕。

4.3 美法仑 美法仑作为一种烷化剂，与肿瘤细胞DNA共价结合，从而破坏肿瘤细胞DNA，使肿瘤细胞增殖终止〔30〕。美法仑联合地塞米松(MDex)方案耐受性较好，血液学应答率和器官改善率高，可延长患者的生存期〔31〕，但MDex方案起效缓慢，短期内不能迅速逆转脏器功能，不适用于心功能Ⅳ级的患者〔32〕。

美法仑氟灭乙酯，主要应用于多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞和粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌等，其脂溶性高，极易穿透细胞膜并迅速释放美法仑。这种靶向作用导致细胞内的美法仑浓度非常高，细胞毒作用明显。其可以引发快速，稳定和不可逆的DNA损伤〔33〕。Paul Richardson在2018年ASH年会上公布的Ⅱ期HORIZON试验的最新数据表明，在泊马度胺联合或不联合达雷木单抗治疗效果不佳的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中，大约1/3患者应用美法仑氟来乙酯治疗有效。该药的Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示，患者的客观缓解率(ORR)为31%，中位无进展生存期(PFS)为5.7个月，中位总生存期为20.7个月〔34〕。未来有望克服现有多发性骨髓瘤治疗的耐药途径，成为治疗复发和难治性疾病的新方法，并可能用于原发型CA的治疗。

4.4 蛋白酶体抑制剂(PI) 硼替佐米是第一代PI，治疗原发型CA的血液学总体反应率高达90%，60%可达到完全缓解(CR)或非常好的部分缓解(VGPR)〔35〕。目前环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)方案逐渐取代了MDex方案成为治疗原发型CA应用最广泛的化疗方案，可用于初发难治或复发以及晚期患者的治疗〔36〕。研究表明，CyBorD方案在AL性淀粉样变患者中血液学应答率为80%～95%，且部分患者的无进展生存期明显延长〔37〕。鉴于硼替佐米潜在的神经毒性，具有严重自主神经或周围神经系统受累的患者应慎用或更换其他化疗方案。此外，硼替佐米还可加重患者的心力衰竭症状，地塞米松亦能加重水钠潴留，故应用时应依据患者临床状态及时调整药物剂量。

伊克昔佐米(Ixazomib)又称MLN9708，是首款口服的蛋白酶体抑制剂，可选择性地结合蛋白酶体的PSMB5亚基，抑制其活性。与硼替佐米相比，它具有更短的解离半衰期和改善的药代动力学，药效学和抗肿瘤活性，在组织中具有比硼替佐米更优越的药效学效应。Offidani等〔38〕完成的Ⅰ期试验表明，Ixazomib最大安全耐受剂量为2.97 mg/m2。Ⅱ期试验共入组患者50例，8个周期治疗后CR率可高达32%。目前，该药用于治疗复发或难治的原发型CA的Ⅲ期研究正在进行中。其他蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米，通过不可逆地结合20S蛋白酶体，抑制它的胰凝乳蛋白酶活性。研究表明，接受卡非佐米治疗的原发型淀粉样变患者中血液学反应率为63%，但39%的患者NT-proBNP出现进展〔39〕，因此卡非佐米的心脏毒性可能会限制其在AL-CA中的作用。目前，正在进行卡非佐米联合沙利度胺和地塞米松的试验(NCT02545907)。

4.5 免疫调节剂 包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等在内的免疫调节剂，在复发难治原发型CA患者中作用显著〔40～42〕。在复发难治患者中，免疫调节剂治疗ORR在50%～70%，较少的患者达到CR〔41，42〕。以来那度胺或沙利度胺为基础联合地塞米松方案均可增加血栓形成的风险，需要注意血栓的预防。此外，原发型CA患者对于较高剂量的来那度胺和沙利度胺耐受性差，必要时减量。

4.6 抗单克隆浆细胞治疗 达雷木单抗是一种特异性识别CD38表位的IgGk单克隆抗体，是治疗多发性骨髓瘤的具有突破性的靶向药物。考虑到90%的原发型CA患者中，产生淀粉样蛋白形成FLC的单克隆细胞是表达浆细胞的分化簇(CD)38，达雷木单抗有可能是原发型CA治疗的希望。最近在一项对25例复发难治性原发型CA的回顾性分析发现，其ORR为76%，CR率达到36%，平均反应时间为1个月〔43〕。达雷木单抗在复发或难治性原发型CA患者中的两项Ⅱ期临床试验正在进行中(NCT02841033，NCT02816476)，并且在新诊断的患者中，达雷木单抗联合CyBorD与单独使用CyBorD的Ⅲ期随机试验正在招募中(NCT03201965)。

4.7 抗淀粉样变治疗

4.7.1 表没食子儿茶素没食子酸酯(ECGC) ECGC是具有抗原纤维特性的药物，它是绿茶中的主要成分之一。对59例定期饮用绿茶的心脏淀粉样蛋白患者的长期随访中发现，11例(19%)患者的室壁厚度减少至少2 mm〔44〕。有关EGCG在心脏淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性病患者中的疗效和安全性的前瞻性研究的临床阶段已经完成(NCT02015312)，但相关结果尚未发表。

4.7.2 多西环素 多西环素是一种抑菌抗生素，可与30S和50S核糖体亚基结合，抑制蛋白质合成，干扰淀粉样蛋白原纤维的形成〔45〕。在对30例原发型CA患者进行回顾性分析并与匹配对照进行比较时发现，在标准化疗中加入多西环素可提高患者的生存率〔46〕。多西环素单独使用时对原发型CA患者的治疗并没有帮助，但当与其他化疗药物联用时具有协同作用，可促使淀粉样物质的吸收，有助于原发型CA患者器官功能的恢复。

4.7.3 靶向淀粉样变性的单克隆抗体 NEOD001是一种靶向淀粉样蛋白原纤维的单克隆抗体。该药的Ⅰ/Ⅱ期研究表明，心脏和肾脏反应率分别为57%和60%。但在随后进行的Ⅱb(NCT02632786)和Ⅲ期(NCT02312206)研究中发现无效，因此停止NEOD001的相关研究。新型嵌合原纤维反应性单克隆抗体Ⅱ-IF4(CAEL-101)在复发难治性AL患者的Ⅰ/Ⅰb期研究显示，心脏和肾脏反应率分别为67%和50%〔47〕。为了进一步评估CAEL-101的有效性，将进行Ⅱb/Ⅲ期研究。SAP是淀粉样沉积的一种成分，CPHPC是一种SAP的竞争性抑制剂。目前正在进行CPHPC及抗SAP抗体协同治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

综上，CA是淀粉样物质异常沉积引起的相对罕见的疾病，临床表现多样，缺乏特异性，易被漏诊或误诊为肥厚型心肌病及急性心肌梗死。随着影像技术的不断发展进步，CMR和核素心肌显像在疾病早期诊断时提供帮助。确诊原发型CA的患者应依据危险分层选择合适的治疗方案，对于大部分中危患者建议MDex或CyBorD方案，符合移植条件的患者，首选ASCT。复发或难治患者可考虑使用蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂治疗。多种新药尚处于研发试验阶段，如达雷木单抗及美法仑氟灭乙酯，未来有可能成为治疗复发或难治AL-CA的希望。