骨骼Rosai-Dorfman病的诊疗进展

卫愉轩 综述，董 扬 审校

上海交通大学附属第六人民医院骨科，上海 200233

Rosai-Dorfman病，又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病，是一种罕见的、病因尚不明确的良性组织细胞增生性疾病［1］。患者以青少年多见，平均年龄31岁，性别无明显差异［1-2］。该疾病的发病率极低，2000年以来国外报道的涉及骨骼的Rosai-Dorfman病约113例［2-5］；检索万方数据库2000年1月—2018年8月，关键词或摘要包含“骨”和“Rosai-Dorfman病或窦组织细胞增生”，排除部分重复报道，筛选出涉及骨骼的Rosai-Dorfman病的病例，国内报道仅20例［6-25］。Rosai-Dorfman病最常见的典型临床表现是双侧颈部无痛性淋巴结肿大［2］。据报道，多达40%的患者可出现淋巴结外表现，并且可以以淋巴结外表现为首发症状，可不伴有淋巴结增大，并且不到10%的患者出现骨骼受累［2］。最常见的骨骼受累部位包括颅骨、颌面骨和胫骨，其他可能累及的骨骼包括脊柱、股骨、盆骨、肱骨和跗骨等，并且就诊时可有多个骨骼同时受累［2，26］。国内报道的骨骼Rosai-Dorfman病最常见于胫骨、颅骨和股骨，个别患者可出现多个部位同时受累［6-25］。鉴于Rosai-Dorfman病非常罕见，病灶常混杂有慢性炎性细胞浸润、纤维变性和局部的骨坏死，且该病的临床和影像学检查常提示恶性病变可能，导致骨骼Rosai-Dorfman病的诊断非常困难。本文回顾既往骨骼Rosai-Dorfman病的相关文献，就骨骼Rosai-Dorfman病的诊疗进展进行综述，旨在促进临床和相关科室对该罕见疾病的认识。

1 病因及发病机制

自Rosai-Dorfman病于1969年首次由Rosai和Dorfman报道以来，近50年来我们对其发病机制了解甚少［27］。据推测，Rosai-Dorfman病可能涉及宿主免疫失调、IgG4相关疾病及各种自身免疫性疾病，但尚无定论［27-29］。近年来，分子研究揭示了部分组织细胞病的发病机制，但有关Rosai-Dorfman病基因突变的研究病例有限。最近一项样本量最大的Rosai-Dorfman病基因研究发现，患者相互排斥的复发性体细胞KRAS或MAP2K1突变的存在率为33%（21例中7例出现），证明Rosai-Dorfman病涉及MAPK/ERK途径突变［27，30］。Shanmugam等［31］首次报道了Rosai-Dorfman病中存在KRAS K117N错义突变，可激活RAS/RAF/ERK信号级联，导致细胞增殖和体外实验中的维罗非尼抵抗。另1例二代基因检查发现，Rosai-Dorfman病与KRAS突变相关，并提示该患者对考比替尼的靶向治疗有反应［32］。上述研究证实，RAS-MAP2K1通路是Rosai-Dorfman病的重要致病途径，并为MEK抑制剂作为Rosai-Dorfman病的靶向治疗药物提供了理论依据［27，32］。Richardson等［33］和Fatobene等［34］均个案报道了Rosai-Dorfman病中存在BRAF突变，该发现提示部分Rosai-Dorfman病可能存在潜在的克隆发病机制，朗格汉斯组织细胞增生症和Erdheim-Chester病与部分Rosai-Dorfman病病例可能具有相似的肿瘤发生通路。目前国内鲜有关于骨骼Rosai-Dorfman病发病机制的研究，绝大部分报道来自于病理科和影像科医师的个案病例报道［6-25］。

2 临床表现及诊断

Rosai-Dorfman病的临床表现缺乏特异性，诊断主要依据常规病理和免疫组织化学染色检查。Rosai-Dorfman病最常见的典型临床表现是双侧颈部无痛性淋巴结肿大［2］。据报道，多达40%的患者可出现淋巴结外表现，最常见的淋巴结外发病部位包括皮肤、上呼吸道和骨骼，也可累及泌尿生殖系统、下呼吸道、口腔及其他软组织等，并且可以以淋巴结外表现为首发症状，可不伴有淋巴结增大［2］。不到10%的患者出现骨骼受累，最常见的骨骼受累部位包括颅骨、颌面骨和胫骨，大多数患者表现为慢性病程［2，26］。实验室检查可有白细胞升高、血沉加快和贫血等，但均不具有特异性［35］。骨骼Rosai-Dorfman病的CT和X线平片典型表现为髓腔内的低密度区域，溶骨性病灶可累及骨皮质或突破骨皮质累及周围软组织，有时可伴有周围硬化［2，26］。值得注意的是，鉴于该疾病发病部位的广泛性，PET/CT是一种有效的辅助诊疗手段，可用于显示Rosai-Dorfman病在全身的累及范围，用于Rosai-Dorfman病的疾病分期、疗效评价和随访评估［36-38］。

细针穿刺活检是一种方便有效的辅助诊断方法［39-40］。然而，活检标本所能提供的信息有限并且可能漏失典型的重要病灶组织［41］。组织学上，Rosai-Dorfman病在淋巴结和结外病灶的特征性表现是弥漫性组织细胞增生，组织细胞的细胞质丰富，并含有多个淋巴细胞，也可见少量中性粒细胞和红细胞等，在组织细胞核周围形成花环样排列，又称为emperipolesis现象（伸入运动或穿入运动）［1，42］。此外，观察到发生于骨组织的Rosai-Dorfman病增生的组织细胞可呈梭形［6］。免疫组织化学染色显示，组织细胞CD68和S-100蛋白阳性而CD1a阴性，该特征性表现有助于Rosai-Dorfman病与朗格汉斯组织细胞增生症和Erdheim-Chester病鉴别，后者经常有BRAF V600E基因突变而S-100染色阴性［1，42］。同时，部分组织细胞可出现一些单核巨噬细胞标志物如CD68、CD14和CD33阳性，说明Rosai-Dorfman病中的组织细胞是一种巨噬细胞和指状树突细胞的杂交表型，是一种反应性表现而非肿瘤性［6］。Rosai-Dorfman病需要鉴别的非恶性肿瘤疾病包括结核病、韦格纳肉芽肿、结节病、IgG4相关疾病、幼年黄色肉芽肿、Erdheim-Chester病、戈谢病和其他组织细胞病等；鉴别诊断中的恶性疾病包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、白血病和朗格汉斯组织细胞增生症［35］。尤其易与下列两种疾病混淆：

① 朗格汉斯组织细胞增生症：以朗格汉斯细胞增生为主，细胞核有核沟，伴嗜酸性粒细胞浸润，但一般无emperipolesis现象，S-100蛋白、CD1a阳性，一般不表达上皮膜抗原，电镜检查可见Birbeck颗粒［6］。② Erdheim-Chester病：特征富含脂质的组织细胞浸润并破坏骨质，免疫组织化学与Rosai-Dorfman病相似，但影像学表现特殊，为双侧长骨对称的斑块状或弥漫性的髓腔硬化，并且常累及内脏［6］。

3 治疗

鉴于Rosai-Dorfman病是一种良性的组织细胞增生性疾病，仅推荐出现不适症状或病灶累及重要器官或系统（如中枢神经系统）的患者接收治疗［35］。治疗方案主要依据Rosai-Dorfman病累及的具体部位及临床表现，与是否伴有颈部淋巴结增大无关［2，28］。骨骼Rosai-Dorfman病的治疗方案主要为手术刮除或切除，其他治疗方法包括糖皮质激素治疗、化疗和靶向治疗等［2，26，28，43-46］。国内报道的20例骨骼Rosai-Dorfman病患者治疗方案均为手术切除或刮除，术前和术后无放化疗等辅助治疗，根据发病部位的不同，手术方式有所差异［6-25］。总体来讲，伴有症状的原发性骨骼Rosai-Dorfman病采用刮除或切除治疗，治疗效果满意，预后良好；术后复发可出现在骨内、淋巴结或软组织中，提示预后不良，但该疾病进展较慢，不具有明显的侵袭性［41］。据报道，肾脏、下呼吸道和肝脏受累的患者预后不良［26，47］。糖皮质激素治疗可用于需要接受全身治疗的患者，但疗效的可靠性和持久性是不确定的［35，47］。放疗可推荐用于部分患者的辅助治疗，但放疗的剂量和周期仍未确定［35，47］。靶向药物的选择主要依据于患者的基因检查结果，但报道的相关案例较少。有研究提示，RAS-MAP2K1通路是Rosai-Dorfman病的重要致病途径，并为MEK抑制剂作为Rosai-Dorfman病的靶向治疗药物提供了理论依据［27，32］。Dalia等［35］认为Rosai-Dorfman病患者的随访复查流程与非霍奇金淋巴瘤相似，推荐治疗后完全缓解或保守观察的患者2年内每3～6个月复查1次，之后每年复查1次。

4 结语

Rosai-Dorfman病是一种罕见的、病因尚不明确的良性组织细胞增生性疾病［1］。骨骼Rosai-Dorfman病的临床表现缺乏特异性，诊断主要依据常规病理和免疫组织化学染色检查。治疗方案主要为手术治疗［2，26，28，45-46］。PET/CT是一种可用于Rosai-Dorfman病的疾病分期、治疗效果评价和随访评估的有效诊疗技术［2，26，28，45-46］。随着分子生物学研究和高通量测序技术的应用，我们对该疾病的发病机制和治疗有了更多的了解。