基于精血同源探究左归丸治疗卵巢储备功能低下所致月经过少的诊疗思路

袁爱倩，赵粉琴

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

卵巢储备功能低下(diminished ovarian reserve，DOR)是指随着年龄的增长，卵巢内存留卵泡的数量逐渐减少，卵母细胞质量亦随之下降，最终导致女性生育潜能下降。女性的卵巢具有产生卵子和分泌性激素的双重功能，随着现代生活压力的增大及饮食结构的改变，卵巢易受内外多种因素影响，其中与年龄相关的氧化应激、自由基失衡、异常血管化都会影响卵母细胞质量，其余还包括遗传性疾病、感染因素、医源性损伤、自身免疫性疾病、环境因素等均可导致卵巢内卵泡逐渐耗竭或被破坏而发生卵巢功能衰退[1]。临床上治疗DOR首选激素替代疗法，通过外源性补充性激素，从而改善潮热盗汗、阴道干涩等一系列围绝经期症状，但长期使用雌激素极易引发子宫内膜癌、乳腺癌等疾病[2]，大大限制了激素的临床应用。根据DOR相关病史及主要临床表现，中医可将其归为“月经过少”“经闭”“经枯”“不孕”等范畴。本文重点讲述卵巢储备功能低下所致月经过少为主要临床表现的疾病。

1 精血同源理论

中医基础理论认为精与血都由水谷精微化生和充养，肾藏精，肝藏血，精能生血，血可化精，两者相互滋生，相互转化，由此称为“精血同源”，又常称为“肝肾同源”。肾藏精，主生殖，是“生殖之本”；肝为血海，女子以血为本，女子的经、带、胎、产均以血为基础，叶天士所著《临证指南医案》中写到“女子以肝为先天”。卵巢储备功能低下患者的临床特征常表现为月经过少、月经后期、经闭、不孕等，故治疗该病当以滋补肝肾为主。女子七七，男子七八，精血亏虚，机体衰老。肝藏血，肾藏精，肝之阴血充沛，营血能调，则能下输以养肾，化精以藏之；肾之阴精充沛，则精能化血以养肝，水能涵木，肝气调达，则无亢害横逆之弊。肝肾之间，精血同源，同盛同衰。

1.1 经本于肾

肾藏精，主生长发育生殖，《素问·六节脏象论》曰：“肾主蛰，封藏之本，精之处也。”肾中所藏之精有先、后天之分，先天之精来源于父母的生殖之精，与生俱来，藏于肾中，出生前是生命的构成本源，出生之后便成为人体生长发育和生殖的物质基础。《灵枢·决气》说：“两神相搏，合而成形，常先身生，是谓精。”后天之精来源于脾胃运化水谷精微所得，《素问·上古天真论 》：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之。”先后天之精相互促进，相互辅助，人体之精才能充盛。《傅青主女科》：“经水出诸肾”。肾藏精，主生殖，为天癸之源。天癸来至，女子月经来潮，男子出现排精现象，随着肾精及肾气的不断充盛，进而维持人体生殖机能旺盛。肾为先天之本、元气之根，关乎生殖，封藏固秘，是机体功能活动的原动力。经血由肾精所化，肾精充盛，血海满盈，月经如期而至。精血同源，血是月经、胎孕的物质基础，因而肾在妇科疾病中至关重要。

1.2 女子以肝为先天

肝具有主疏泄和主藏血的生理机能，其用属阳，其体属阴，故《临证指南医案·肝风》中说：“肝体阴而用阳”。肝藏血是指肝具有贮藏血液、调节血量及防止出血的功能，故有“肝为血海”之称，肝贮藏充足的血液，为女子月经来潮的重要保证。冲为血海，任主胞胎。冲脉起于胞中而通于肝，肝藏血充足，藏血功能正常，余血方可下注血海，冲脉血液充盛，月经则按时来潮。肝的疏泄功能可以促进男子排精与女子排卵行经。《格致余论·阳有余阴不足论》说：“主闭藏者肾也，司疏泄者肝也。”肝气疏泄功能正常，则月经周期正常，按时排卵，经行通畅，若肝失疏泄，气机失调，则出现经行不畅，甚或痛经，卵巢不排卵或排卵延迟，引起无排卵性子宫出血或月经周期延长，甚至导致不孕。可见肝气的疏泄功能对女子的生殖机能尤为重要，故叶天士在《临证指南医案》中说：“女子以肝为先天”。精血同源，肾精化生肝血，肝脏的疏泄功能得以正常发挥，卵巢中卵子发育成熟按时排卵，子宫内膜随着天癸的周期性变化相应地出现增生、分泌、脱落变化，最终“月事以时下”。

2 左归丸为补肾填精经典方

左归丸出自张景岳所著《景岳全书·新方八阵》，原方由熟地八两、山茱萸四两、山药炒四两、枸杞四两、川牛膝三两、菟丝子四两、鹿角胶四两、龟板胶四两共八味药组成。方中以熟地为君，滋肾填精；山茱萸补养肝肾，固秘精气，山药补脾益阴，滋肾固精，龟板胶滋阴补髓，鹿角胶补益精血，温壮肾阳，配入补阴方中，而有“阳中求阴”之义，皆为臣药；枸杞子补肝肾，益精血，菟丝子补肝肾，助精髓，川牛膝益肝肾，强筋骨，俱为佐药。全方的配伍注重寓调节肾的阴阳平衡于补肾之中，以平为期，共达滋阴补肾、填精益髓之功。实验研究表明[3]，左归丸可以调节神经-内分泌-免疫网络，其作用则是通过减轻下丘脑-垂体-性腺的功能损害并修复其功能而实现的。而此轴与中医的肾密切相关。动物实验研究发现[4]，补肾益精养血等中药可以增加大鼠子宫及卵巢重量，升高血清E2、P等水平，并增加大鼠的卵泡数和黄体数，提高受孕率。经研究发现[5]，左归丸能够改善及延缓自然衰老所导致的学习功能减退，其机理可能是左归丸可以显著促进PGC-1α蛋白表达，进而改善和提高大脑中枢神经的线粒体功能，促进中枢神经细胞的能量代谢，从而延缓衰老，符合中医补肾生髓的内涵。

3 经典案例

患者李某某，25岁，已婚，2019年1月14日就诊，自述有2个月月经未行。患者于3年前开始出现月经周期紊乱，约40天一行，有时甚至2～3个月来1次，每次月经量少，色紫黯，经期2天即净，曾多次服用药物(具体药物及剂量不详)治疗效果不佳，药停后病情易反复。现患者月经2月未行，平时月经量少，伴潮热汗出、腰膝酸软，面色萎黄，疲乏无力，头晕耳鸣，食欲差，夜梦多，大便干，小便正常。舌质红，苔薄白，脉细弦。门诊查性激素示：FSH 17.8 mIU/mL，LH 15.3 mIU/mL，E2 30 pg/mL；AMH 0.67 ng/mL。妇科彩超示：宫体大小38 mm×33 mm×29 mm，子宫内膜厚5 mm，左侧卵巢大小约27 mm×15 mm，右侧卵巢大小约26 mm×16 mm，未见卵泡。西医诊断：卵巢储备功能低下。中医诊断：月经后期，属肾阴虚证。以补肾益精，养血调经为治则，方用左归丸加减治疗，具体方药如下：熟地黄15 g，炒山药15 g，枸杞子15 g，盐菟丝子15 g，川牛膝18 g，黄芪30 g，酒黄精15 g，盐知母18 g，北沙参24 g，鹿角胶15 g，盐杜仲15 g，蜜百合30 g，山楂20 g，炒谷芽20 g，炒麦芽15 g。共10剂，水煎服，每日1剂，每日两次。西药给予戊酸雌二醇片1 mg 1片/次，1次/日，连续服用21 d，于服补佳乐第11天加用黄体酮胶囊100 mg，1次/日，连服10 d，同时停药。若吃药过程中月经来则停补佳乐和黄体酮，中药可继续服用。患者于服药第27天时月经来潮，量少，血色为暗褐色，3天即净。患者坚持服用3个周期，每次月经可按时来潮，根据临床症状对方药进行加减，服药第四个月于月经周期第2天复查性激素示：FSH 8.9 mIU/mL，LH 10.3 mIU/mL，E2 32 pg/mL；AMH 1.21 ng/mL。妇科彩超示：宫体大小40 mm×35 mm×30 mm，子宫内膜厚4 mm，左侧卵巢大小约28 mm×15 mm，卵泡大小约6 mm×4 mm，右侧卵巢大小约27 mm×17 mm，卵泡大小约5 mm×4 mm。此后患者每次月经间期坚持服用中药进行调理，间断服用人参归脾丸及六味地黄丸，月经周期一般30～35天左右，月经量较前增多，情绪、睡眠均较前改善。随访患者于2019年7月25日行妇科彩超提示：宫内早孕，约孕7周。

按：患者为育龄期妇女，已婚未育，近3年开始出现月经周期紊乱，伴月经量少，临床表现多为肾阴虚症状，伴后天脾胃不足之症，因此在左归丸滋肾补阴的同时给予山楂、炒谷芽、炒麦芽等健脾开胃以助脾胃运化，增强后天脾胃之功。鉴于患者已婚未育，彩超提示子宫体径偏小，因此在治疗过程中不但要关注患者月经周期长短及月经量的多少，还必须补充一定量的雌激素促进子宫发育，同时嘱患者于排卵期监测卵泡，为后期备孕做准备。间断服用人参归脾丸可促进患者脾胃功能运化，气血化生有源，共奏健脾养血之功。抗苗勒试管激素(AMH)在临床上可用于早期评估卵巢储备功能，在女性16～25岁高峰期后便随着年龄增长逐渐减少，直至卵巢功能衰竭后检测不出，其检测时间不受限制，临床应用广泛方便。有研究发现[6]AMH与年龄呈负相关，与窦卵泡数呈正相关，因此在临床诊疗过程中可以联合AMH、性激素及窦卵泡数综合评估女性卵巢储备功能，进一步评估患者生育能力。总之，在中药补肾填精的基础上给予西药人工周期促进子宫发育及内膜生长，兼顾后天脾胃功能，同时给予患者心理疏导，月经按时来潮，月经量较前增多，自然受孕便顺理成章。

4 讨论

DOR患者疾病早期多表现为月经过少，后期则出现月经周期逐渐延长，直至闭经。月经过少通常是指月经量较以往明显减少，或者行经时间不足2天，甚或点滴即净者，一般每次行经时月经量少于20 mL，但月经周期与以往大致相同。“经水少”早在晋代王叔和所著《脉经·平妊娠胎动血分水分吐下腹痛证》中就有记录，书中提及“亡其津液”是该病基本病机。其病因病机有虚实之分，虚者大多由于精血化源不足，冲任血海亏虚，经血乏源；实者多因体内痰瘀阻滞冲任，血行不畅发为月经过少。临床以肾虚、血虚、血瘀、痰湿多见。治疗该病时应明确辨证论治，虚者重在补肾滋肾或濡养精血，不可妄行攻破，以免重伤精血；实者宜活血化瘀，兼以温经、行气、祛痰，中病即止，不可过量久用。虚实错杂者，攻补兼施。早在《素问病机气宜保命集·妇人胎产论》中便提到 “妇人经水少血色和者” 可用“四物四两加熟地黄、当归各一两”来治疗。明代万全所著《万氏妇人科·调经章》中提到“瘦人经水来少者，责其血虚少也，四物人参汤主之”，“肥人经水来少者，责其痰碍经隧也，用二陈加芎归汤主之。” 治疗该病时除了关注患者月经量的多少，其月经周期正常与否也至关重要，若出现月经过少伴随月经周期延长，此时应警惕卵巢储备功能异常的出现，应及时检测患者性激素及AMH，结合患者年龄及是否有生育要求来制定个体治疗方案，临证需给予重视并及早诊治。

中医学认为DOR的致病因素有：第一是肾衰天癸竭，第二是涉及肝脾气血，第三免疫功能受损，关键在肾脏。阴阳紊乱失调可见虚实交杂错乱诸多症状，变化难测，治当从本，大多通过补肾，养血，调理冲任脏腑达到治疗的目的。中医理论认为 “肾主生殖”“经本于肾”，补肾、补虚中药多具有促排卵、助孕及促进早期胚胎发育的作用。肾虚是DOR的基本病机，冲任亏虚，天癸将竭，而表现阴阳失调,脏腑气血功能不相协调,则出现一系列围绝经期症状,因此补肾益精为治疗的根本所在。日、韩等中药免疫药理专家研究证实，衰老与神经内分泌免疫网络失衡关系密切，其中HPO轴衰退，导致HPA轴随增龄呈现慢性亢进状态[7]。研究表明[8]左归丸在临床上治疗围绝经期综合征患者疗效显著，其不仅可以改善雌激素缺乏症状，而且可以刺激腺体分泌，改善阴道干涩等不适症状。实验研究表明[9-10]左归丸对衰老相关的骨质疏松、精弱、卵巢早衰等具有调节作用。郭淑敏等[11]研究发现左归丸可调节化疗源性POF大鼠内分泌水平，抑制卵泡凋亡，修复卵巢功能，进而提高受孕率，改善生育能力。有研究表明[12]，PI3K/AKT信号系统存在于颗粒细胞中，其可调控颗粒细胞的增值与分化，抑制小鼠原始卵泡卵母细胞凋亡。实验研究表明[13]补肾养血中药可促进高龄雌性小鼠卵泡发育，增加排卵数及优质卵泡数，提高生育能力，其机制可能与调节PI3K/AKT/FOXO3a的表达有关。

随着国家二胎政策的开放，越来越多的女性对月经的关注度也随之提高，妇女普遍认为月经按时来潮是妊娠的基本前提。卵巢早衰(POF)意味着卵巢功能永久性的衰退，是不可逆疾病，国外调查报告显示，从DOR发展到POF需要1～6年的时间，二者皆是女性生育力下降甚至丧失的危险信号。“不治已病治未病”是防病养生之道，对于DOR患者，若能早期诊断、早期治疗，可以阻止其向POF发展。DOR发病有早晚之分，病情有轻重之别，治疗亦应根据个体差异，辨病结合辨证，因人制宜，尤其对于年龄偏小又未婚、未孕的患者，应及时进行规范治疗。