基础促甲状腺素对体外受精助孕结局的影响

娄 华，马 倩，付喜玲，王宝金

亚临床甲状腺功能减退( subclinical hypothyroidism，SCH)是以血液中游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)正常而TSH水平升高为特征的内分泌代谢性疾病。甲状腺作用广泛，SCH 状态可致月经紊乱、不孕或流产等。 2017年美国甲状腺协会发布《2017年妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》指出妊娠早期SCH的诊断，不再以TSH 2.5 mIU/L而是推荐TSH 4.0 mIU/L为切点值[1]。然而，IVF-ET前TSH应该控制的水平，国内外尚无统一标准。该研究探讨TSH水平对IVF-ET妊娠结局的影响，为IVF-ET助孕前需临床干预的TSH水平提供依据。

1 材料与方法

1.1病例资料对3 039例2011年8月～2015年12月于郑州大学第三附属医院生殖中心首次接受IVF-ET助孕女性的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：① 卵巢储备功能正常；② 无甲状腺疾病史；③ 采用促性腺激素释放激素长方案降调节；④ 夫妻双方染色体正常；⑤ 新鲜胚胎移植周期。排除标准：① 肝肾功能不全、心功能不全及严重肥胖患者；② 多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫畸形；③ 接受供卵助孕。

1.2方法

1.2.1临床助孕过程 采用我中心“黄体中期长方案”控制性促排卵[2]，行“超声引导下经阴道取卵术”，选取优质胚胎移植后予黄体支持，移植后2周查血β-hCG，hCG阳性者移植4周后阴道超声见宫内孕囊为临床妊娠。

1.2.2检测指标 ① 获卵数；② 移植胚胎数；③ 种植率(%)=孕囊数/移植胚胎数×100%；④ 总周期数；⑤ 临床妊娠率(%)=临床妊娠周期数/移植周期数×100%；⑥ 优胚率(%)=优质胚胎数/可移植胚胎×100%；⑦ 流产率(%)=流产周期数/临床妊娠周期数×100%；⑧ 活产率(%)=有活产婴儿出生的分娩次数/移植周期数×100%；⑨ 促性腺激素(Gn,果纳芬，瑞士默克雪兰诺公司，112.5～300 IU)用量；⑩ Gn天数。

2 结果

2.1一般资料的比较3 039例IVF患者，低龄、高龄组对照组与研究组间年龄、不孕年限、基础FSH等基本资料差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。

表1 低龄组IVF/ICSI-ET患者一般资料比较

表2 高龄组IVF/ICSI-ET患者一般资料比较

2.2患者的临床资料比较低龄对照组种植率低于研究组，高龄对照组种植率高于研究组(P<0.05)，高龄和低龄对照、研究两组间优胚率、临床妊娠率、流产率及活胎率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3、4。

表3 低龄组IVF-ET患者临床资料比较

表4 高龄组IVF/ICSI-ET患者临床资料比较

2.3TSH水平实验室及临床相关指标的相关性分析基础TSH水平与PRL呈正相关性(P<0.05)，与临床妊娠率、流产率均无明显相关性(P>0.05)，见表5。

3 讨论

甲状腺功能减退又称“甲减”，为育龄期妇女的常见疾病之一，包括甲减、亚临床甲减、低甲状腺素血症和甲状腺自身抗体阳性等[3]。妊娠期SCH妇女发展为临床甲减的危险率为2%～5%，且其发生率与TSH水平成正比[4]。

年龄是影响临床妊娠的一个关键性因素。30岁以后IVF-ET成功率逐渐下降，35岁以后更显著，年龄超过40岁是卵巢低反应公认的高危因素。因此，为排除年龄的干扰，本研究将患者分为低龄和高龄两组，结果显示同一年龄组内，移植胚胎数、临床妊娠率，流产率，种植率无差异，但不论TSH≤2.5 mIU/L还是2.5

SCH影响垂体-甲状腺轴的负反馈调节，导致促甲状腺激素释放激素(TRH)水平升高，进而促进泌乳素(PRL)的分泌。此外，甲减会影响多巴胺代谢，降低多巴胺分泌，增加PRL的分泌[6]。因而，甲减常合并高泌乳素血症，易致排卵障碍、黄体功能不足、月经稀发、闭经。本研究证实了基础TSH水平与PRL呈正相关性，可见SCH 可由高水平的TSH引发PRL分泌增多，进而影响女性生殖内分泌轴，进而影响辅助生殖妊娠结局。

表5 TSH与实验室及临床相关指标的相关分析

甲状腺激素能促进FSH诱导颗粒细胞表面的LH、人绒毛膜促性腺激素(hCG)受体的生成，并影响孕激素的分泌，因此SCH可能减少颗粒细胞对FSH的反应性，降低卵泡质量，增加不良妊娠结局如流产、早产等的风险[7]。大部分学者认为界定亚临床甲减的TSH正常上限值为2.5 mIU/L，因此妊娠早期阶段当TSH高于2.5 mIU/L时需要治疗。研究[8]显示IVF患者，TSH高于2.5 mIU/L 组发生早产和低出生体重儿的概率明显大于TSH低于2.5 mIU/L组。Fumarola et al[9]的一项回顾性研究显示TSH水平高于2.5 mIU/L的临床妊娠率显著低于TSH水平正常者，而获卵数、胚胎数及卵巢低反应差异均无统计学意义。李真 等[10]研究表明TSH水平控制在2.5 mIU/L以下时，胚胎种植率、临床妊娠率均明显提高，且妊娠早期流产率显著降低。但是也有很多学者认为低于4.0 mIU/L范围内，TSH水平对于IVF/ICSI-ET的妊娠结局无明显影响。刘蓉 等[11]研究显示IVF/ICSI-ET前TSH≥2.5 mIU/L但是<4.2 mIU/L时不增加早期自然流产率，也不影响新生儿出生体重。张艳馨 等[12]发现，TSH在0.3～4.2 mIU/L区间时，TSH水平对于IVF/ICSI-ET的妊娠结局无明显影响。2017年的美国甲状腺协会(ATA)指南推荐妊娠早期TSH为4.0 mIU/L是诊断甲减的切点值。本研究将年龄分层后结果显示TSH≤2.5 mIU/L时优胚率在低龄组低于而在高龄组高于TSH 2.5～4.0 mIU/L时，高龄组和低龄组优胚率、临床妊娠率、流产率及活胎率差异均无统计学意义；基础TSH水平与临床妊娠率、流产率均无明显相关性，提示当基础甲功三项在正常范围内时TSH水平不影响IVF-ET结局，将TSH 4.0 mIU/L作为IVF-ET前TSH应该控制的切点值是合理的。

综上，是否需要对TSH 2.5～4.0 mIU/L的患者行IVF助孕前进行预治疗，仍需进一步的研究和探讨。本研究仅是初步的回顾性分析，存在一定局限性，如没有分析抗甲状腺过氧化物酶抗体对IVF-ET结局的影响，没有对新生儿的远期结局进行随访，尚需要进行大样本的前瞻性研究来验证。