特瑞普利单抗治疗黑色素瘤的适应证分析*

2019-01-07 02:22唐碧霞斯璐郭军
中国肿瘤临床 2019年16期
关键词:肢端黑色素瘤日光

唐碧霞 斯璐 郭军

2014年,程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)抗体纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)相继获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,上述两种药物均以黑色素瘤作为首个适应证上市,黑色素瘤也因此广受重视,成为肿瘤免疫研发新药的“试金石”。迄今为止,美国上市的6 个抗PD-1/程序性死亡受体1配体(programmed cell death protein 1 ligand,PD-L1)单抗已在20 多个瘤种中取得了30 多个治疗适应证。2018年12月27日,中国首个原发研制抗PD-1抗体特瑞普利单抗(toripalimab)获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)审批,用于标准治疗失败的晚期黑色素瘤的治疗。从2015年12月获得国家临床试验同意批件进入Ⅰ期临床试验,随即开展针对晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床试验,至2018年12月成功获批,特瑞普利单抗的临床研发历经3年时间[1]。本文拟对特瑞普利单抗在黑色素瘤治疗领域的研发现状及前景予以分析及阐述。

1 晚期黑色素瘤

1.1 Ⅰ期研究

2016年3月启动的特瑞普利单抗在晚期肿瘤患者中的耐受性和药代动力学的开放、单中心、剂量递增的Ⅰ期临床研究(NCT02836795)共纳入22 例晚期黑色素瘤患者,分别接受1、3、5 mg/kg·q2w的规律输注治疗。结果显示,1例(肢端型)患者达到完全缓解(complete response,CR),3 例(2 例肢端型,1 例黏膜型)部分缓解(partial response,PR),6 例疾病稳定(stable disease,SD),客观缓解率(overall response rate,ORR)为18.2%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为45.5%,患者耐受性良好[1]。

1.2 Ⅱ期研究

基于Ⅰ期研究结果,2016年12月进一步开展了针对标准治疗失败后的晚期黑色素瘤患者的多中心、单臂、Ⅱ期临床研究(NCT03013101)。入组患者接受3 mg/kg·q2w规律输液治疗,主要终点为独立数据委员会根据RECIST 1.1评估的ORR。该项研究共纳入128 例患者,截至2018年09月15日,ORR 为17.3%,DCR 为57.5%,中位无进展生存期(median progression-free survival,mPFS)为3.5个月,中位总生存时间(median overall survival,mOS)尚未达到。中位缓解时间为3.5个月,表现出该药物可持续的抗肿瘤活性。其中PD-L1阳性患者的ORR高于PD-L1阴性患者(45.8%vs.15.0%),但在PD-L1 阴性患者中,DCR达51.25%。因此,无论PD-L1的表达情况,特瑞普利单抗均有可能带来临床获益[2]。另外,根据Ⅰ期研究结果,除PD-L1可作为疗效预测指标以外,肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)也可作为另一项预测指标。TILs 阳性患者(≥1%)的ORR 较阴性患者明显增高(31.8%vs.0)。但该结论能否在Ⅱ期研究中被证实,还有待于最终实验室数据的公布。然而,对比国外报道的有关帕博利珠单抗及纳武利尤单抗在晚期黑色素瘤中的疗效ORR为(26.0%~31.7%)[3-4],特瑞普利单抗的疗效似乎有所不及,ORR仅为17.3%。但若再进一步分析其研究人群的病理亚型,则会发现国内外研究中的重要区别。不同于西方高加索人种黑色素瘤以慢性日光损伤型(70%)和非慢性日光损伤型(26%)为主,中国黑色素瘤以肢端型(49.4%)和黏膜型(22.6%)为主[5]。特瑞普利单抗的Ⅱ期研究中慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型、肢端型和黏膜型4 大亚型分别占14.1%、29.7%、39.8%和16.4%,结果显示慢性日光损伤型的ORR和DCR分别为35.3%和64.2%,非慢性日光损伤型为33.3%和77.8%,而肢端型的ORR和DCR分别为14.3%和53.1%,黏膜型为0 和42.1%,肢端型和黏膜型黑色素瘤的缓解率明显低于慢性日光损伤型和非慢性日光损伤型两大类,而其中慢性日光损伤型和非慢性日光损伤型的ORR和DCR数据与高加索人群则基本一致。既往文献报道指出,肢端型和黏膜型预后较慢性日光损伤型和非慢性日光损伤型差,部分回顾性研究发现抗PD-1抗体在黏膜黑色素瘤中的疗效远低于皮肤来源的黑色素瘤[5-7]。此项前瞻性研究结果证实了上述观点。而同期开展的帕博利珠单抗在中国上市前用于二线治疗晚期黑色素瘤的研究数据结果显示,帕博利珠单抗的ORR 达16.7%,DCR 为38.2%,mPFS 为2.8个月,OS 为12.1 个月[8]。特瑞普利单抗和帕博利珠单抗在中国晚期黑色素瘤人群中的疗效基本一致,更进一步证实病理亚型对抗PD-1抗体疗效的影响。

2 特殊病理亚型的研究

根据上述研究结果,本文针对中国黑色素瘤中高发的肢端和黏膜两种病理亚型,相继开展下述研究。1)在2018年12月启动开展的特瑞普利单抗一线治疗晚期黑色素瘤的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究(NCT03430297)中,纳入非黏膜原发,而以肢端原发为主的晚期黑色素瘤,与目前中国晚期黑色素瘤标准一线治疗方案达卡巴嗪进行对比,计划于2021年3月得到分析结果。尽管国外纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于一线治疗的研究已获得阳性结果,但鉴于人种及病理亚型的不同,该Ⅲ期结果尚未明确[9-10];2)前期研究工作发现,80%肢端型黑色素瘤存在CDK4通路拷贝数变异,在体外和人源化肿瘤异种移植模型中证实CDK4通路抑制剂对携带特定CDK4通路拷贝数变异的肢端型黑色素瘤细胞增殖的抑制作用[11]。因此CDK通路可能为亚洲肢端型黑色素瘤的一个潜在治疗靶点。利用全外显子组测序和转录组测序技术对使用特瑞普利单抗治疗的晚期黑色素瘤患者的肿瘤样本进行分析,发现和获益人群相比,疾病进展组患者存在显著Cdk4基因拷贝数扩增,并进一步验证Cdk4或(和)Ccnd1的扩增与PD-1抑制剂原发耐药可能密切相关。在肢端型黑色素瘤的原代细胞系及人源化肿瘤异种移植模型中,发现应用CDK4/6抑制剂可显著提高PD-L1蛋白的表达水平。此外,敲入PD-1的转基因小鼠及人源化肿瘤异种移植模型的肿瘤生长曲线提示,联合CDK4/6抑制剂可显著提高PD-1阻断剂的疗效。故特瑞普利单抗联合CDK4抑制剂为晚期肢端黑色素瘤的重要研究方向[12];3)鉴于抗PD-1抗体单药在晚期黏膜型黑色素瘤患者中效果不佳,北京大学肿瘤医院于2017年4月开展了特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于晚期黏膜黑色素瘤的Ⅰb期临床研究(NCT03086174)。截至2018年5月20日,入组的33例患者全部进行了肿瘤评估,其中29例初治患者中有14例达到客观缓解,ORR为48.3%(14/29),DCR为86.2%(25/29),平均中位起效时间为2.1个月,mPFS和mOS均未达到[13]。基于该联合治疗方案疗效显著,该项目的国际多中心Ⅲ期临床研究正在筹备中。有可能会进一步扩大特瑞普利单抗的治疗适应证。

抗PD-1 抗体联合其他方法治疗晚期黑色素瘤的研究正在开展。1)其他免疫治疗:抗CTLA-4 抗体、病毒注射药物[14]、免疫调节制剂[15];2)其他靶向治疗药物:包括小分子靶向药物(络氨酸激酶抑制剂,如国产小分子靶向治疗药物安罗替尼、阿帕替尼以及CM082,BRAF抑制剂,MEK抑制剂等)和大分子靶向药物(贝伐珠单抗)[16-19];3)化疗、放疗等[20-22]。但在探索联合治疗方案的过程中,关注疗效的同时,需要警惕不良反应的发生。如抗CTLA-4 抗体伊匹单抗联合抗PD-1抗体的研究中,尽管ORR、PFS、OS 较抗PD-1抗体单药显著改善,但3~4级不良反应的发生率也显著提高,超过50%,严重阻碍了该治疗方案的临床应用[23-24]。而抗PD-1抗体联合BRAF 抑制剂达拉菲尼+曲美替尼(KeyNote022)的研究数据显示,联合组和单纯靶向治疗组相比,疗效并无显著性差异,但3~4级不良反应的发生率上升了30%。因此,在尝试扩大特瑞普利单抗治疗黑色素瘤的适应证探索过程中,研究者亟需熟悉掌握联合治疗中各治疗药物/方法的作用机制及不良反应,才能在联合治疗时有的放矢,增效不增毒。

3 BRAF突变人群的治疗

对于既往未接受过BRAF抑制剂治疗的患者,抗PD-1 抗体和BRAF 抑制剂治疗的流程顺序尚未明确。靶向治疗在≥50%BRAF 突变的患者中可达到迅速缩瘤的效果,但在13 个月内部分患者会因为耐药导致疾病“爆发式”进展。目前,尚缺乏两者头对头的临床研究,因此尚未明确该问题。但根据国内外黑色素瘤研究领域的专家意见,对于预后因素良好(如M1a/b、LDH水平正常)的BRAF突变患者,可选择抗PD-1 抗体单药治疗或BRAF 抑制剂治疗;对于预后不良(如M1c、脑/肝转移但基线LDH水平正常者),可选择双免疫抗体药物联合或BRAF靶向治疗,对于广泛转移、肿瘤进展迅速且基线LDH 水平高于正常值的患者,建议BRAF 抑制剂治疗。但在治疗过程中,亟需根据患者的状态、治疗效果以及肿瘤PD-L1表达和免疫细胞浸润等状态,及时进行治疗策略的调整[25-28]。

4 术后辅助及新辅助治疗

CheckMate238 和KeyNote054 研究均证实抗PD-1 抗体在Ⅲa~Ⅳ期根治术后的黑色素瘤患者中,较伊匹单抗或安慰剂相比,可明显提高患者无复发生存率(relapse free survival,RFS)(1年RFS 率为75.4%vs.61%,HR=0.57)[29-30]。故美国FDA 先后于2017年12月和2019年2月分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于Ⅲb~Ⅳ期和Ⅲa~Ⅲc 期黑色素瘤根治术后高危患者的辅助治疗。目前,特瑞普利单抗在黑色素瘤术后辅助治疗中的作用尚未证实。但如上所述,特瑞普利单抗可能给中国高发黑色素瘤亚型肢端黑色素瘤以及黏膜黑色素瘤患者带来生存获益。北京大学肿瘤医院正在开展的黏膜黑色素瘤术后使用抗PD-1抗体对照大剂量IFN辅助治疗的临床研究(NCT03178123),拟纳入220 例患者,今年已完成患者入组。此外,抗PD-1抗体联合阿昔替尼用于黏膜黑色素瘤术前新辅助治疗以及抗PD-1 抗体联合瘤体注射疫苗用于肢端黑色素瘤的术前新辅助治疗等系列研究在国内已相继开展。

5 结语

当前,中国的医药研发事业正在逐步与全球接轨,加大研发投入,提高自主研发能力,国家也先后推出多项利好政策,支持创新药物的研发。中国新药研发已从跟踪仿制阶段发展至模仿创新阶段,并向原始创新阶段迈进。特瑞普利单抗作为中国首个自主研发上市的抗PD-1抗体,为中国黑色素瘤免疫治疗领域的药品研发奠定了基础。希望其联合治疗模式能够助力中国黑色素瘤的治疗并进一步开拓其适应证。

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