烟雾病影像诊断技术与颅内侧支循环评价技术及其新进展

高心逸 综述 姚振威 审校

烟雾病（moyamoya disease， MMD）是一种以颈内动脉末端狭窄甚至闭塞及颅底异常新生血管网形成为特征的慢性、进行性脑血管疾病[1]。过去，烟雾病的确诊仅能凭借DSA技术。随着对烟雾病的认识进展及新技术及其可靠性被验证，根据2015年日本烟雾病协会提出的诊断标准，MRA及MRI也被纳入双侧烟雾病确诊手段。单侧烟雾病的诊断必须由DSA确诊。

除了经典DSA及新被采纳的MRA和常规MRI方法以外，还有许多影像学方法被用于烟雾病临床辅助诊断甚至是前沿研究中。现将烟雾病各影像诊断手段总结如下。

数字减影血管造影（DSA）

自烟雾病命名初始，DSA就被视作为诊断该疾病的金标准。随着神经影像技术的日益发展，在显示烟雾病闭塞的Willis环血管方面，磁共振血管显像（MRA）及电子计算机断层血管成像（CTA）的判断、描绘准确性可与DSA媲美。然而，MRI及MRA对于烟雾病颅底新生血管网的显示精度明显逊色于DSA。烟雾病常由于伴发的动脉瘤破裂或脑室内出血导致出血性卒中事件发生。目前，只有DSA能够精确地检出这些小动脉瘤。

计算机电子断层扫描(CT)

CT技术是大部分医院里最常规、最易获得的24小时脑部影像检查技术，也是大部分烟雾病病人初诊的影像检查。然而，如果单纯依靠CT，那么大部分的烟雾病病人将被漏诊。在严重的烟雾病病例，扩张的血管及梗死与出血在CT上也可以显示。对于大部分病例，Willis环的狭窄闭塞性改变及颅底新生的烟雾状血管网在CT图像上都没有具体的特异性表现。增强CT可以部分显示Willis环的狭窄闭塞性改变及部分新生的血管网。在具有家族史的高风险人群中，常规的CT扫描并不足够，应当建议病人进一步行MRA或是MRI检查。对于难治性头痛的患儿，MRI检查应当被采纳。由于烟雾病出血多为脑室内出血，因此对于脑室内出血的病人，烟雾病应当列为鉴别诊断之一。

1.3D-CTA（3-dimentional computed tomography angiography， 3D-CTA）

CTA技术在烟雾病诊断方面的应用并没有任何可执行的指南。但是，对于确实烟雾病患者颅内血管的改变，3D-CTA是一种行之有效的手段。3D-CTA还常被用于术前手术参考及术后颈外动脉血管的评价。值得注意的是，在血管流速过快的时候，CTA显示血管闭塞结果会有所失真。

2.CT 灌注 (computed tomography perfusion，CTP)

CT灌注目前已经成为了一种被广泛用于烟雾病的影像检查手段。通过CT灌注扫描，可以定量的获得三个值：CBF，CBV，MTT。定量分析要求扫面范围内包括足够的大动脉及静脉体素[2]。CT灌注最大的优点是技术广泛普及、扫描便捷而快速。它的弊端主要在于存在一定的放射性，并且部分病人并不适用于应用碘造影剂。最重要的是，根据复旦大学附属华山医院临床应用反馈，由于CTP存在一定的延迟与造影剂弥散问题，脑血流经常被低估，在术后患者中这种情况尤为明显。

3.氙 增强 CT(xenon computed tomography，Xe-CT)

首次利用氙增强CT测量脑内CBF值距今已有近30年的历史。目前该技术对于烟雾病主要的研究方向包括两方面，一是术前评估脑内CBF，二是在烟雾病术后病人用以评价手术疗效以及进行随访[3]。该检查的主要弊端在于相对耗时，对于“头动伪影”的敏感性，及部分患者不能配合在扫描过程中从面罩吸入氙气。

正电子断层显像及单光子发射计算机断层扫描

正电子断层显像(positron emission tomography， PET)及单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography，SPECT)常被用于评估脑血流灌注及脑血流动力学情况。脑内动脉及毛细血管通过收缩、舒张调节脑内正常灌注压力的能力被称为脑血管反应性(cerebrovascular reactivity， CVR)。由于这种调节机制的存在，在静息状态下低灌注的脑组织的血流灌注一般不存在显著差异。而给予一定药物刺激，低灌注的本质可如“水落石出”般显露。对于颈内动脉狭窄的病人，CVR值的大小与其发生卒中的风险密切相关。相对于PET来说，SPECT所采用的造影剂半衰期较长，因此有足够的时间采集到质量较高的图像。SPECT可以显示全脑皮层及深部结构，利用3D-SPECT可将不同的脑功能区域进行进一步划分从而评估不同脑功能区域的灌注状态。SPECT的主要劣势包括：可比性较差，必须结合包括CT在内的其他检查以显示结果与解剖结构的关系，所需造影剂生产相对复杂，获得的参数是半定量的。

PET可测得与脑血流灌注相关的指标包括：脑血流量(CBF)， 摄氧分数（OEF），脑血容量（CBV）等。PET最大的特点是测量CBF与CBV的精确度较高。临床普遍视PET为测量CBF和CBV的金标准。PET的劣势主要包括：设备及检查费用昂贵，检查时间过长，辐射剂量较大，对病人的“头动”极为敏感，相对有创等。PET及SPECT检查还经常被用于烟雾病术后患者高灌注综合征的检出与随访。

磁共振扫描（MRI）

对于MRI诊断烟雾病，公认使用1.5T以上的磁共振扫描才能保证诊断的准确性。

1.T2WI序列

T2WI序列是日本烟雾病协会指南所推荐的序列。在该序列上，烟雾病主要表现为Willis环原本粗大的血管流空影由于闭塞、狭窄从而减少、消失。同时，在基底节区域附近的脑实质内，出现多发的小血管流空影。黑色的血管流空影与白色的脑脊液形成了鲜明对比，故在T2WI序列上这些表现显得十分明显[4]。

2.Flair序列

对于缺血性卒中的病人，在Flair序列上，常可在脑表面的附近观察到信号增高的血管信号，被称为“常春藤征”、“Flair血管高信号征”、“血管高信号征”。“常春藤征”不仅仅意味着血管的栓塞或梗塞，更多反映的是局部血管壁内流速变慢的、异常的血流。“常春藤征”很可能反映的就是扩张的软脑膜侧支[5]。DSA研究显示，残留的顺行性或逆行性软脑膜侧枝血流是信号增高血管血流的来源[6]。血管近端的“常春藤征”出现并没有任何的临床预后意义，而远端的“常春藤征”则提示着较好的预后。逆流的软脑膜侧枝循环是急性卒中预后的一个重要因素[7]。在烟雾病的慢性病程中，有足够的时间可形成软脑膜侧枝及颅底新生的烟雾状血管网侧枝。“常春藤征”可以反映烟雾病颅内血管的局部狭窄、闭塞性改变[8]。对于烟雾病术后的病人，Flair序列上这种局部血管高信号较前减低可以视作为一种脑血流灌注改善的表现[9]。

3.T1WI增强序列

对于烟雾病，T1WI增强序列可以显示走行于脑沟内的软脑膜侧支循环。在SUZUKI分期接近中期的病人，增强后还可显示位于基底节附近、脑实质深部的烟雾状血管网侧支。在烟雾病间接搭桥术后影像研究中， “常春藤征”及颅底异常的烟雾状侧支都随着人工引入颈外侧支的逐渐形成而退化、消失。这提示着烟雾状血管侧支及软脑膜侧支与颈外侧支的关系可能是相互拮抗的[10]。值得注意的是，“常春藤征”阳性与烟雾病病人的临床症状严重程度相关[11]。

4.DSCWI序列

动态磁敏感增强磁共振序列是目前被广泛应用的磁共振序列之一。常用的DSC参数包括Tmax值、MTT、CBV及CBF指数。与常规侵入性6根颅内大血管DSA显像、核医学脑血流检查及术后脑血流检测结果比较发现，DSC序列与这些经典烟雾病脑血流灌注检测手段存在相关性[12]。

5.T2*WI序列

烟雾病颅内存在许多无症状的微出血灶[13]。T2*WI序列可以显示烟雾病颅内静止的静脉及小动脉性微出血病灶。

6.磁敏感序列（SWI）

磁敏感序列（SWI）是一种3D长回波时间、梯度回波T2*WI序列。SWI序列可以很好地揭示烟雾病颅内微出血灶，并且这些病灶在CT通常都是阴性的。SWI上检出的微出血灶与烟雾病缺血性症状密切相关，并且与烟雾病患者颅内血流动力指标，特别是脑血容量（CVR）改变有关；SWI序列所展示的“刷征”与烟雾病病情的严重程度密切相关[14]。

7.动脉自旋标记序列

动脉自旋标记序列（arterial spin labeling，ASL）最大的优点是在磁共振无辐射的优点上可以无创、不使用造影剂就能显示颅内血流灌注情况。对于烟雾病，ASL序列所取得的脑血流灌注参数与SPECT所取得的参数具有相关性[15]，运用ASL序列所取得的CBF值与DSC-MRI及氙CT所获得的值存在强相关性。在例如缺血性卒中、烟雾病及其他血管常见性疾病中由于ATT的延长，导致局部血流信号及组织灌注被一定的低估，这种显现又称为动脉传递伪影（arterial transit artifact， ATA）。在烟雾病中，动脉传递伪影主要由于大量侧支循环形成。动脉从被标记的血液到达组织所耗费的动脉传递时间不尽相同，传递到两血管的分水岭区耗时最长。这在一定程度上限制了运用ASL技术精准测量烟雾病脑血流灌注参数。动脉传递时间主要基于后标记延迟时间。适当拉长后标记延迟时间可以显著减少动脉传递伪影。对于一侧颈内动脉闭塞的病人，动脉传递时间需要设定为两秒或更久。但是ASL信号强度与血液T1时间有关，大于2.5秒会发生信号衰减。对于烟雾病，后传递时间设定为2秒左右是较为合理的。随着ASL序列的进一步完善，又出现了一系列可以弥补ASL动脉传递伪影缺陷的技术，比如look-locker技术，速度选择ASL（velocity-selective ASL， VSASL）等。

7.1 多参数假连续 ASL（multi-parametric pseudo-continuous ASL， pCASL）：多参数假连续ASL技术融合了3D单次发射梯度回波（GRASE）、背景抑制技术及假连续ASL技术，从而缩短了ASL序列的扫描时间，并且减少了由于动脉传递伪影所导致的图像不稳问题。在烟雾病中比较CTP与pCASL发现，两种检查手段所测出的CBF、CBV、MTT值具有一定相关性，但是pCASL在CBF的定量上具有一定的优越性[16]。并且作为一种较新的技术，与2D pCASL相比，3D pCASL技术的信噪比（signalto-noise ratio，SNR）得以提高，动脉传递伪影问题也有所减小[17]。

7.2 多期 pCASL（multi-delay pCASL）：通过结合3D梯度自旋回波（gradient and spin echo，GRASE）、背景抑制技术及pCASL使得在相对短的时间内对烟雾病病人运用多期ASL得以实现[16]。并且多期ASL在稳定性方面较经典ASL序列有所提高，最重要的是能呈现一种动态的过程[18]。

7.3 区域性 ASL序列（territorial arterial spin-labeling， t-ASL）；在pCASL技术的基础上进一步产生了区域性标记血流的ASL技术，统称为t-ASL序列。2003年，t-ASL技术第一次被报道[19]。从此，t-ASL系列技术不断地被在血管选择性、实用性及可定量方面进步完善。初始的t-ASL系列序列只能在一个厚的层面上一次标记一条血管。新近，结合pCASL技术，利用相位循环和附加梯度使得标记具有空间性并且更行之有效。其中超选择性（superselective pseudocontinuous pCASL， sspCASL）假连续ASL技术具有两个显著的优点：①标记的灵活性，可以适用于任何几何形状的血管，甚至是极为扭曲的。②过程简单明了，扫描结束后即可生成区域灌注图。ss-pCASL序列对于区域性脑血流灌注的显示与DSA金标准灌注结果具有高度的一致性[20]。血管编码ASL序列（vessel-encoded ASL，VE-ASL）是一种以高效省时为特征为可同时标记多根血管的t-ASL序列。VE-pCASL序列可同时标记3根血管，在展示不同血管供血范围的同时揭示侧支循环。在与MRA的对照研究中发现，VE-ASL序列可以很好地评估Willis环附近的侧支血流；在与DSA对照的研究中发现，VE-ASL序列具有高效显示远端侧支循环的能力[21]。

8. MRA

可以利用较高分辨率的MRA进行评分并且对烟雾病进行进一步的分类。并且MRA还是一种较好的烟雾病术后随访颅内血管改变的检测手段。然而，MRA并不擅长于显示颅底新生的烟雾状血管网。

9. 血氧水平依赖MRI( blood oxygenation level-dependent， BOLD)

Donahue等人[22]证明BOLD序列可为烟雾病提供补充性的组织水平脑组织代谢信息。

10.定量MRA

包括NOVA系统在内的整合定量MRA技术的商业化软件目前已经在国内外投入使用。NOVA软件常被用于测定烟雾病术前、术后的脑血流并进行对照比较[23]。

11.高分辨率磁共振（high-resolution MRI，HR-MRI）

HR-MRI可直接显示血管管壁并且对其进行评价。通常涉及T1、T2序列成像，质子密度成像，T1WI增强序列联合快速自旋回波序列或者是黑血磁共振技术。烟雾病患者颅内狭窄血管在高分辨率磁共振显示下呈现向心性狭窄，一般不伴有斑块形成，增强后呈现向心性强化；动脉粥样硬化所导致的颅内脑血管狭窄呈现偏侧性，并且强化阳性较多见。

颅内的侧支循环主要包括颈外动脉系来源的侧支及颈内动脉系来源的侧支，后者又分为一级侧支与次级侧支。一级侧支包括前、后交通动脉。次级侧支主要包括软脑膜侧支、逆流扩张的眼动脉、前循环大血管末梢之间的吻合支、前循环与后循环大血管末梢的吻合支等。对于烟雾病，脑实质深部、基底节区附近的新生血管网是次级侧支的重要组成。这种异常新生的烟雾状血管十分脆弱。据统计，接近30%的烟雾病患者发生了颅内出血，并且这些颅内出血事件和脆弱的次级侧支相关[24]。评价包括烟雾病在内的颅内疾病的侧支循环情况是评价疾病本身的重要组成。

包括氙CT、单光子CT、正电子发射断层扫描、CTP、MRP等在内的许多检测手段可以通过评价脑血流灌注情况进一步评价颅内侧支循环的情况。延迟的动脉传递时间可代表局部区域侧支循环的存在。相对弱的特征包括在传统CT及MRI上血管的局部强化。“常春藤征”也是侧支循环存在的一种体现。值得一提的是，ASL序列运用于包括烟雾病在内的脑血管疾病最大的缺陷是动脉传递伪影问题。但动脉传递伪影本身包含着迟到血流的重要信息。在ASL序列上，动脉传递伪影表现为皮层血管卷曲的条状高信号。ASL可以展示烟雾病颅内侧枝循环的存在与否及其强度[25]。

直接法评价侧支循环主要包括经颅多普勒超声（TCD）、CTA、MRA与传统的DSA。DSA依然被视为金标准。但是，在DSA的操作过程中造影剂的量与造影过程中施加高压可对侧支循环的情况造成扭曲，提供的侧支循环信息常不完整。非侵入性的直接检查所能提供的信息是有限的，尤其是对于颅内次级侧支循环。TCD主要用于评价Willis环附近的侧支循环情况。TCD可以通过运用一系列包括吸入二氧化碳、注入乙酰唑胺、呼吸暂停在内的一些手段评价脑血流对舒血管刺激的反应，进而评价脑血管自动调节与侧支循环状态。受损的血管舒缩活性与颅内侧支循环的建立及其程度相关[26]。受限于解剖分辨率，MRA仅能保证能对Willis环近端的侧支循环进行可靠的显示[27]。

总结与展望

目前被日本烟雾病协会及业界一致认可的双侧烟雾病独立确诊手段包括经典DSA，MRA及MRI常规序列。单侧烟雾病的唯一确诊手段是金标准DSA手术。日后，以磁共振为主导的联合影像诊断方法将在很大程度上替代原有有创、辐射性检查成为烟雾病影像诊断主流。