脑白质高信号的影像学研究进展

伏清扬 李跃华

脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH)多位于脑皮质下和/或侧脑室旁，两侧基本对称。磁共振 T2 加权或 FLAIR上通常表现为高信号，T1加权像表现为略低信号，但其信号强度明显高于脑脊液信号，WMH通常与其他脑小血管病变如脑内微出血、扩张的血管间隙等伴随出现。许多心血管疾病都和WMH相关。研究表明，伴有肾功能受损的系统性红斑狼疮患者脑小血管病发病率明显增加，以血管周围间隙和深部WMH为特征[1]。高血压、吸烟、糖尿病、年龄、性别等都是WMH相关的危险因素。

脑白质高信号研究的临床意义

临床上多将WMH当作静息性病变而将其忽视，但其严重程度影响缺血性卒中患者的预后，WMH体积越大，患者预后越差。Wardlaw等[2]在轻度缺血性卒中患者发病1年后进行随访，发现部分患者WMH的体积较前减少，与WMH增加的的患者相比，其再发生脑血管事件的可能性更小。该研究提示我们部分WMH是可逆的，临床上采取治疗措施阻止或延缓WMH相关脑损伤可改善患者的预后。WMH的严重程度及进展情况与脑出血量具有相关性，脑白质损伤的程度可用于预测脑出血患者的预后。值得注意的是，中重度深部WMH患者发生急性卒中后经溶栓治疗，症状性脑出血的风险明显增加[3]，WMH是卒中患者溶栓的相对禁忌症，对于这类患者，应谨慎溶栓抗凝治疗，积极预防脑出血，从而改善患者的预后。

故深入研究WMH对中老年脑血管病患者的治疗和预后有重要意义，多模态磁共振技术的发展为脑白质高信号的研究提供了巨大帮助。

多模态磁共振成像

1.结构磁共振成像（structral MRI）

基于体素的形态学测量(Voxel-based morphometry，VBM)是基于体素水平的分析技术，可定量计算脑组织的体积，具有敏感性、客观性、可重复性高等优点，主要包括：空间标准化、组织分割、平滑、统计学分析四个步骤。Zhuang等[4]运用VMB技术分析，发现中年WMH患者多个功能区大脑皮质变薄，尤其是多模态联合区、认知及运动相关功能区。一项比较2D-FLAIR， FSE PD 2D，3D-FLAIR 及FLAIR MIP等序列对白质高信号检测效率的研究发现，3D-FLAIR序列对于白质病灶的检测具有明显优越性，应用该序列取代传统的2D-FLAIR和FSE PD 2D序列进行白质高信号的检测。

2.静 息 态 功 能 磁 共 振 成 像（resting-state functional magnetic resonance imaging ）

静息态功能磁共振成像是指患者在全身放松，不进行任何的系统思考的条件下进行磁共振扫描。血氧水平依赖成像(blood oxygen level dependent，BOLD)是功能MRI的常用技术。该技术依赖于血液中含氧血红蛋白和去氧血红蛋白的差异，从而反映神经元活动引起的脑血流量、血容量、氧摄取及代谢变化，并且可以测量脑血管反应（cerebrovascular reactivity，CVR）。WMH与正常表现脑白质（normal appearing white matter，NAWM）相比，不仅静息血流参数异常，脑血管反应（CVR）也明显降低，且伴有弥散和灌注的异常。血管功能异常、血流量的减低加重了WMH区域脑白质的损害。

WMH与大脑广泛的功能异常相关，可通过静息态磁共振测量并反映这种功能异常。WMH患者与对照组相比大脑左侧海马旁回低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)值显著降低，左侧下半月小叶及右额叶眶上回ALFF值增高。右侧岛叶与右额叶眶上回之间、右侧距状裂皮质与左侧海马旁回间功能连接增高，右侧岛叶与右额叶眶上回间功能连接与Fazekas评分相关。

WMH相关的皮质下血管认知功能受 损（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）静息态默认网络研究发现，WMH患者左前扣带回及右海马旁回BOLD信号与对照组相比明显降低，而左侧尾状核、右侧额叶、颞上回/顶下回BOLD信号明显增高[5]，这表明静息态默认网络功能改变的不同可能是皮质下血管认知功能受损与遗忘型轻度认知障碍患者的区分特征。

3.扩散张量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)

扩散张量成像是在扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)基础上发展而来的技术，可检测脑白质早期的微结构变化。常用参数有：部分各向异性指数(fractional anisotropy，FA)、平均扩散率(mean diffusivity，MD)、径向扩散系数(radial diffusivity，DR)和轴向扩散系数(axial diffusivity，DA)。

脑白质的完整性与卒中后早期症状的改善相关，正常表现脑白质NAWM的MD值可作为早期预测神经症状改善的独立影像学指标。Etherton等[6]对急性缺血性卒中患者进行磁敏感对比增强扫描及扩散张量成像扫描，早期神经症状有改善的患者其梗塞灶对侧大脑半球正常表现脑白质MD值明显降低，即早期症状改善的患者白质完整性相对较好。急性脑卒中患者病变对侧表现正常脑白质（NAWM）DTI成像中FA值降低的患者其卒中发病90天后mRs评分结果更差[7]，该评分结果表示其功能恢复情况相对较差。

白质纤维示踪技术（TBSS）是DTI的一种运用，利用该技术可在活体中无创观察脑白质纤维束的走行及其完整性。Regino等利用纤维束示踪成像技术对弥散参数进行定量测量，发现胼胝体及扣带回内穿过白质变性区的纤维束弥散性能减低，即WMH破坏了传导纤维束的完整性。DTI可以早期检出脑白质微结构的改变。

4.体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM)

IVIM可同时测量大脑微血管灌注和脑实质扩散水平。WMH负荷越重的患者正常表现脑白质的灌注分数f值、纯扩散系数D值与对照组相比更高，反映其微结构的损伤，体素内不相干运动扩散加权成像有潜力成为评估脑小血管病进展的影像学指标之一。

5.动脉自旋标记灌注成像(arterial spin labeling，ASL)

动脉自旋标记是无需注射外源性对比剂，利用血液作内源性示踪剂的方法。van Dalen等[8]对老年高血压患者进行3D FLAIR及ASL扫描，发现WMH体积越大，该区域内灌注水平越低，而正常表现脑白质及灰质中未见明显灌注减低，故认为老年高血压患者白质变性是由于局灶性微循环的改变，而不是由于大脑整体脑灌注的损伤。然而另一项3D伪连续动脉自旋标记（3D pseudocontinuous arterial spin labeling， pcASL）对高血压患者的扫描分析结果显示，除了胼胝体膝部、扣带回、杏仁核、苍白质、壳核和丘脑区域，大脑半球灰质及正常表观脑白质脑血流量CBF与对照组相比均明显降低[9]。3D pCASL可在高血压发病早期检测正常表观脑白质血流动力学的异常改变。

6.动态增强磁共振成像

Li等通过动态对比增强MRI（DCE）测量血脑屏障通透性，发现较高的血脑屏障通透性与更严重的WMH负荷、认知功能受损相关，提示血脑屏障完整性受损可能是WMH发病的关键因素。一项研究通过结构MRI、动态增强MRI评估血脑屏障通透性，脑小血管病患者血脑屏障通透性显著增高，该表现可见于正常表观脑白质、WMH区、皮质灰质区，提示血脑屏障完整性受损介导与脑小血管病相关的脑损伤[10]。

7.磁共振波谱成像

磁共振波谱成像是一种无创的、可反映脑组织代谢变化的成像技术。N-乙酰天冬氨酸（NAA）可反映神经元和轴突完整性、活动性及功能性。研究发现，缺血性WMH患者侧脑室前后区域、下丘脑区域N-乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酸（CR）比值水平下降，与执行功能受损相关。WMH患者 WMH区NAA/Cr及NAA/Cho比值明显降低，与认知功能受损相关。氢质子波谱可作为LA患者认知功能受损的影像学指标之一。

脑白质高信号与人工智能

临床上常用视觉评分系统来评估WMH，常用量表有：年龄相关的白质改变(Age-Related White Matter Changes，ARWMC)量 表、Fazekas量 表等。Fazekas量表将WMH分为脑室旁高信号 (periventricular hyperintensity，PVH)和深部白质高信号( subcortical deep whitematter hyperintensity，SDWMH)，对两部分评分然后相加，操作简便，临床应用最广。一项Fazekas量表评估WMH与脑电活动相关性的研究表明，WMH严重程度与脑电慢波发放显著相关[11]。

但是视觉评分系统耗时长，易受主观因素的影响。传统的人工勾画感兴趣区（regions of interest，ROI）的方法同样易受主观因素的影响，且耗时长，可重复性较差。有研究对手动勾画感兴趣区、视觉评分系统、自动分割WMH算法LST [Statistical Parametric Mapping (SPM8) Lesion Segmentation Toolbox]三种不同方法对WMH总体积评估进行相关性分析，提示该自动分割的算法可替代视觉评分系统来评估WMH的总体积。

机器学习根据是否需要人工标记分为监督式学习、非监督式学习、半监督式学习三大类。用于检测、自动分割WMH的BIANCA算法，是基于K最邻近算法的的完全自动、监督式学习方法。该算法可测量空间信息，局部空间平均信号强度，并且可以对机器学习的部位及数目进行选择。其可重复性高，是人工手动分割WMH的有效替代方法。

Moeskops等[12]运用基于多尺度卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN）的机器学习方法，该方法可自动分割脑白质、灰质、基底节、丘脑、小脑、脑干、侧脑室脑脊液、周围脑脊液以及WMH区。经交叉验证，该方法不影响对脑组织的分割且可以精确分割WMH区，机器自动测量与人手动测量的WMH体积高度相关（Spearman'sP=0.83）。该研究表明，基于卷积神经网络的分割方法在伴有不同程度脑部疾病如脑梗塞、扫描时伴移动伪影的老年人群中可精确分割脑组织及WMH区。传统的卷积神经网络不能在决策中整合解剖位置信息，Ghafoorian等通过在训练时给出明确的定位特征、加入多尺度补丁等方法，将解剖定位信息加入CNN，定位敏感性卷CNN明显优于传统的病灶分割方式。

WMH病灶随年龄增长持续演变，Sudre等[13]在现有的病灶自动分割算法基础上提出一种新的算法，可纵向评估白质变性的进展。脑梗塞灶与WMH一致，在FLAIR上也表现为高信号，基于卷积神经网络的uResNet算法可鉴别白质变性病灶和梗塞灶。

WMH的发生部位及其形态学特征有助于分析其病因，II型糖尿病患者与对照组相比，传统标记物WMH体积没有明显不同，但Ⅱ型糖尿病患者非点状的白质高信号病灶数相对更多，且深部点状白质高信号的形态特征（偏心率）与对照组相比不同，未来可进一步在更广人群范围中研究WMH的部位及形态特征，及其与患者功能障碍之间的关系。研究人员在传统的脑白质高信号标记物（部位和体积）基础上，引入融合度总分(confluency sum score， COSU)[14]这一概念来描述脑白质高信号总体形态的不规则性，发现大脑特定区域的认知功能与白质高信号形态不规则性的相关度比与白质高信号体积的相关度更高。COSU是诊断老年认知功能受损伴脑白质高信号患者有意义的影像学指标。

研究表明，偏头痛患者WMH尤其是深部白质高信号进展较快，而现有的分割方法对于检出细微的深部白质高信号有局限性。Park等[15]开发出名为DEWS 的全自动检测流水线方法，该方法包括脑白质的提取、白质高信号的检测、假阳性病灶的去除等三个步骤。该方法成功检出细微的白质高信号的阳性预测值达到0.98，真阳性率达0.68，与其他方法相比具有明显的优越性。

目前有多种分类算法用于WMH的分割，但何种分类算法最优尚不明确。一项研究比较了十种线性与非线性的分类算法（贝叶斯网络 、逻辑回归、决策树、随机森林、支持向量机、k近邻算法、boost和bagging等集成算法）并在三大数据库中进行验证，得出随机森林的算法相似性指数Dice Kappa similarity index (SI)、类内相关性Intra-Class Correlation (ICC)最高，是检测老年WMH患者的最优分类算法。

综上所述，随着人工智能技术的不断发展，多种新算法可应用于脑白质高信号病灶的分割，但脑白质高信号病因相关的算法研究较少，未来研究者可联合利用多种磁共振成像技术，辅以人工智能技术，对白质变性病理生理过程进行深入研究。