精神病临床高危人群认知功能损伤的非侵入性脑刺激治疗研究进展☆

朱田园 钱禛颖 焦雄唐莺莹○☆ 王继军

精神分裂症是一类重性精神疾病，多起病于成年早期，发病后有明显的功能损害和慢性化病程，使其预后不容乐观，对精神分裂症早期识别和干预已成为临床研究的热点[1]。最新研究证明精神分裂症的未治疗时间越长，海马萎缩越严重，预后越差[2]。精神病临床高危人群（clinical high risk for psychosis,CHR）是指近期（多为 1年内）出现精神病性症状，但程度较轻，尚具有自知力的群体[3]。对精神病临床高危个体进行早期干预，可能延缓甚至阻止其向重性精神病性障碍转化，具有重要的的临床意义。但CHR人群是否应接受药物治疗目前仍存在争议，迫切需要开发有效、副作用小、易推广的新型干预手段。非侵入性脑刺激技术（non-invasive brain stimulation，NIBS）正符合上述需求。本文对经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）两种非侵入性脑刺激技术治疗精神病临床高危人群的可行性进行综述和展望。

1 精神病临床高危人群

早期识别处于前驱期的CHR，目前主要使用耶鲁大学研究小组编制的“精神病高危综合征定式访谈”工具[4]。多项对CHR开展的纵向随访研究提示，妄想和思维症状严重、功能减退、记忆和社会功能明显损伤的CHR个体，向精神病转化的风险更高[5-7]。

1.1 精神病临床高危人群的认知功能损伤 对CHR人群认知功能研究的meta分析结果表明，在精神病全面发作之前的前驱期，CHR个体已在多个认知领域存在中度损伤，包括言语记忆、视觉记忆、工作记忆、注意/警觉、处理速度、执行功能及社会认知等[8]。CHR的认知功能损伤程度介于首发或慢性精神分裂症患者和健康对照之间[9]。北美前驱期纵向研究组（North American Prodrome Longitudinal Study,NAPLS）的研究结果进一步提示，CHR个体相对健康对照，注意、工作记忆和陈述性记忆功能受损较为显著，并且之后转化为精神病发作的CHR亚组在上述三方面功能损伤明显重于未转化的CHR亚组[10]。中国CHR人群的研究也获得类似结果，进一步验证了认知功能损伤在精神病发作之前已经存在，是预测其是否会进一步转化为精神病发作的风险指标[5]。

1.2 精神病临床高危人群的干预现状 CHR人群症状严重程度尚未达到精神分裂症诊断标准，即使不接受干预，也仅有约20%～35%个体会在 2～3年内转化为精神病发作[11]。因此，对CHR人群使用抗精神病药物治疗存在争议，对CHR人群早期干预更倾向于保护性且更安全的方式。目前，对CHR的早期干预方式以口服小剂量抗精神病或抗抑郁药物和心理治疗为主。WOODBERRY等[12]的系统综述共纳入13项研究，其中3项小样本的临床对照研究中CHR患者接受利培酮或奥氮平治疗[13-15]，1项研究采用Omega-3（ω-3）不饱和脂肪酸干预[16]，其他 9项研究均采用心理干预方案，包括认知行为治疗、家庭治疗、认知治疗/增强等。初步结果提示：对CHR个体进行早期干预，可有效降低其向精神病发展的转化率，在短期随访或者2年随访中效果均显著[12]。但CHR早期干预仍存在一些问题：一是以美国临床抗精神病药物干预效果实验（Clinical Antipsychotic Trials for Interventions Effectiveness，CATIE）[17]为代表的研究表明，目前临床常用的抗精神病药物对精神分裂症患者的认知功能损伤并未表现出明显疗效或仅有轻度疗效；二是CHR人群以青少年为主体[18]，采用抗精神病药物治疗存在一定风险，英国国家卫生与保健优化研究所（NICE）指南[19]则明确禁止对此类人群中的未成年人使抗精神病药物治疗；三是以口服ω-3不饱和脂肪酸为代表的营养补充治疗曾被寄予厚望，但是新的一项大样本研究结果呈阴性，未能重复前期小样本研究的结果[16]；四是心理治疗和认知训练一般认为较为安全，但其效果仍需进一步验证。因此，针对CHR人群的早期干预，迫切需要新型的干预手段，能有效改善CHR认知功能，且具有无创、安全、易推广等特点[12]。

2 非侵入性脑刺激

NIBS技术以TMS和tDCS为代表，近年来广泛应用于精神科和神经科的临床治疗。相较于需通过有创的脑立体定向手术将电极植入大脑深部发挥作用的脑深部刺激技术，或需要麻醉的改良电休克疗法，NIBS具有无创、副作用小、依从性好的优势。

2.1 经颅磁刺激 TMS是应用法拉第电磁感应原理，通过置于头皮表面的线圈通电产生瞬间变化的强磁场，磁场穿透颅骨，在大脑皮质相应靶点产生感应电流，当感应电流超过神经元兴奋阈值时引起神经元去极化，从而调节皮层神经元活动。以特定的模式重复性施加TMS脉冲，即重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS），可引起长时程的皮质可塑性变化[20]，在TMS脉冲停止后效应仍可持续，因此具有治疗潜力。目前，rTMS在改善精神分裂症患者的幻听症状、阴性症状和认知功能等方面已积累了较为丰富的证据[21]。

2.2 经颅直流电刺激 tDCS是通过在头颅表面特定部位放置阴极和阳极电极片，传导低强度（1～2 mA）直流电，对阳极下的皮层起兴奋作用，而对阴极下的皮层起抑制作用，从而实现对大脑神经活动的调节作用。与TMS相比，tDCS引起神经元细胞膜电位阈下变化，且具有价格低廉、易携带的优势。近十年tDCS改善精神分裂症认知功能的相关研究也日益增加[22-23]。

3 CHR人群认知功能损伤的NIBS治疗

3.1 NIBS调节认知功能 神经科学研究已经尝试利用TMS和tDCS来调节健康被试者的认知功能，并取得了一定效果。PRESTON等[24]应用10 Hz高频rTMS作用于健康被试的背外侧前额叶，发现刺激后被试进行Sternberg再认任务的反应速度和神经元效率得到显著提高，工作记忆明显改善；KUO等[25]总结一系列tDCS改善健康被试认知功能的研究，涉及到感知、注意、执行功能、学习与长时程记忆等的多个认知领域可被tDCS调节。NIBS干预靶点多以背外侧前额叶为主，但近年新靶点也不断出现，如WANG等[26]采用20 Hz高频rTMS刺激健康被试左侧顶叶皮质，连续5 d干预使得左侧顶叶和海马间的功能连接显著增强，同时被试的联想记忆功能也显著提高。上述研究提示NIBS技术可调控健康人的认知功能。

目前关于TMS改善精神分裂症患者认知功能的临床研究结果尚不一致。BARR等[27]纳入27例慢性精神分裂症患者，应用20 Hz高频rTMS刺激患者背外侧前额叶，治疗4周后发现真刺激组患者完成工作记忆n-back任务时，前额叶Gamma振荡活动增强，且相较于伪刺激组3-back任务的准确度有所提高，接近健康对照组水平。GUSE等[28]2013年进行的一项随机双盲伪刺激对照试验，共纳入25例精神分裂症患者，使用10 Hz的rTMS干预背外侧前额叶3周后，发现TMS治疗组认知功能（如工作记忆）改善，但未显著优于伪刺激组。一项大样本多中心随机双盲对照研究纳入156例精神分裂症患者，发现经3周10 Hz的rTMS治疗后，作为次要结局的认知功能在两组均有改善，但rTMS治疗组与伪刺激组的差异未达到统计学意义[29]。

tDCS对改善精神分裂症认知功能的证据也日益丰富。SMITH等[30]2015年研究纳入33例精神分裂症患者，电极片阳极放置于F3，阴极放置于Fp2，每天2 mA电流刺激20 min，连续治疗5 d后，tDCS真刺激组相对伪刺激组表现出MATRICS认知成套测验（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）中工作记忆和警觉/注意两个领域分以及总分具有显著性优势。ORLOV等[31]2016年的研究则将前额叶tDCS与认知训练相结合，纳入49例精神分裂症患者随机分为真刺激组与伪刺激组，并分别在第1天、第2天、第14天、第56天接受认知训练，在第1天和第14天分别进行一次tDCS真、伪刺激，使用Cogstate神经心理学成套测验评估认知功能，最终观察到tDCS真刺激组第2天和第56天评估中工作记忆任务表现更好。RASSOVSKY等[32]2018年纳入39例精神分裂症患者进行随机交叉试验，采用三种单次tDCS干预方案（阳极置于左侧背外侧前额叶、阴极置于右侧眶额，阴极置于左侧背外侧前额叶、阳极置于右侧眶额，以及伪刺激），发现任一方案的单次tDCS干预前后，患者神经认知和社会认知改变都不显著。

综上所述，尽管TMS和tDCS改善精神分裂症认知功能的结果尚不一致，但仍表现出潜力，且上述研究中患者脱落率低、副反应小，非侵入性脑刺激调节认知功能的价值正日益受到关注。

3.2 NIBS改善CHR人群的认知功能 目前，仅有两项使用配对脉冲或单脉冲TMS检测CHR人群运动皮层功能的研究报道。HASAN[33]等纳入18例CHR和18例首发精神分裂症患者，采用短间隔配对TMS脉冲作用于左侧初级运动皮层，CHR个体运动皮质的抑制功能减弱，与首发精神分裂症患者相似。TANG[34]等对16例CHR的左侧初级运动皮层施加单脉冲TMS，观察到CHR个体的皮质静息期延长，提示其运动皮质抑制功能减弱。这两项研究初步反映了CHR人群运动皮层对TMS脉冲具有即刻响应特性，而rTMS的效应，目前在中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn）有一项研究正在进行相关探索。CHR人群多处于青春期或成年早期[35]，一项针对儿童期发病的精神分裂症研究将10～17岁的12例患者分入两组，一组将阳极置于双侧背外侧前额叶，另一组将阴极置于双侧颞上回，进行tDCS干预2周，尽管该小样本研究未观察到有统计学意义的认知功能改善，但研究中青春期患者对tDCS具有较好的耐受性，而tDCS的效应需进行长期随访研究[36]。在国际临床试验注册中心（clinicaltrials.gov）目前有一项针对早期精神病使用tDCS的干预研究正在进行中。因此，对CHR人群的非侵入性脑刺激研究尚在初步探索阶段。

4 展望

随着国内外对CHR人群的早期识别和结局预测工作日益成熟，研究焦点逐渐向早期干预转移。其中，CHR人群的认知功能损伤与精神病临床转化风险密切相关，且认知功能损伤存在大脑结构和功能异常的基础，因而，TMS和tDCS改善CHR人群认知功能是一个重要发展方向[37-38]。目前，关于NIBS改善精神分裂症认知功能的研究，主要观察其对幻听或阴性症状的疗效，而将认知功能改变作为次要结局指标进行评估，尚未受到足够重视。未来研究需进一步针对特定认知功能及其特异性的神经回路，开发新的干预靶点或选择个体化靶点，同时优化TMS（频率、次数、强度等）和tDCS（电流强度、每日次数等）治疗方案，结合精准定位技术开展NIBS干预，很可能进一步提高其疗效，该方向值得进一步探索。