MRI引导经皮冷冻消融治疗肿瘤研究进展

李泽勇，于佳琳，李 涛，朱娅奇，杨汉丰，杜 勇

(川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637000)

经皮冷冻消融(percutaneous cryoablation, PCA)是肿瘤的微创介入治疗方式之一，与手术切除、放化疗等传统治疗方式相比，具有微创、无痛等优点，患者术后恢复快、并发症少且轻[1]。目前对PCA的引导方式有超声、CT、MRI。相比超声和CT，MRI具有高软组织分辨率、无电离辐射、实时显像等优点。随着介入性MR设备的发展，MRI引导PCA(MRI guided PCA, MRI-PCA)不仅可用于介入治疗小肿瘤，还可作为减瘤手段，联合其他治疗方式延长患者生存时间、提高其生存质量。本文对MRI-PCA的发展和优势、冷冻消融的机制及MRI-PCA在肿瘤方面的临床应用进行综述。

1 介入性MR设备的发展

20世纪90年代，开放式MR设备用于引导介入治疗，但由于场强低、图像质量差，其价值未能充分体现。2004年，闭孔MR引导设备进入市场，由于其场强较高，逐渐成为重要的介入性MR设备[2]。此外，柔性线圈的应用扩大了介入手术的范围。近年来，介入性MR设备趋向于闭孔式发展，介入器材的MR兼容化和微型化使MRI-PCA快速发展。对于长磁体MR设备，可采用替代器材远距离操作[1]。过去十年中，MRI-PCA技术在临床中的应用已趋于成熟。

2 冷冻消融治疗肿瘤的机制

冷冻消融造成肿瘤组织损伤的机制包括直接细胞损伤、血管损伤、细胞凋亡和冷冻诱导的免疫损伤，各机制间具有协同作用[3]。直接细胞损伤指细胞内冰晶和细胞内高渗环境直接造成细胞膜结构损伤和蛋白质变性。血管损伤引起栓塞是解冻后组织坏死的关键。细胞凋亡是外围冷冻区细胞死亡的形式之一。此外，冷冻消融保留了肿瘤相关抗原结构，可刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。

普遍认为细胞致死温度为-40℃，冰球边界温度为0℃，因此冷冻范围应超过肿瘤边缘1 cm，以确保肿瘤被完全消融。此外，快速冷冻、缓慢解冻、重复冷冻均可增强有效杀伤效果；局部解剖、组织类型亦会影响冷冻消融效果，如大血管附近的肿瘤难以完全消融，结缔组织和纤维组织对低温的耐受力较强[4]。

3 不同方式引导PCA的优缺点

PCA的常规引导方式有超声、CT、MRI。超声引导的最大优势是实时显像、操作方便、无电离辐射，但易受声波传播介质影响，且后方声影及侧方回声失落效应使其难以在单一切面完整地显示冰球形态。CT图像密度分辨率高，可三维重建，不受肠气、骨骼影响，能清晰显示冰球的完整边界，但不能实时显像，需反复多次扫描确定针尖位置与冰球大小，患者接受辐射剂量较大[4]。

MRI-PCA具有高软组织分辨率、无电离辐射、任意平面实时成像和微创等优点，可实时监测进针并显示冰球和邻近结构，以避免重复穿刺及邻近结构损伤，且可实时精确指导多针组合，实现适形消融[4]。但MRI-PCA也存在操作空间有限、费用高、穿刺针伪影(受针和主磁场方向B0的夹角影响，针垂直于B0时伪影最大，针与B0平行则不能显示)等缺陷，手术中患者体位与进针方向较为受限[1]。目前，越来越多研究[4-6]支持MRI-PCA用于治疗小肿瘤，且对晚期肿瘤的姑息治疗也已取得了令人鼓舞的结果，然而这些研究的证据基础较为薄弱，尚需要进一步完善。

4 MRI-PCA在肿瘤治疗中的应用

4.1 肝肿瘤 多项研究[5-7]表明，MRI-PCA治疗肝肿瘤的安全性与有效性均较好。李成利等[5]在开放式MR设备下对37例肝癌患者(病灶最大径0.8～3.8 cm)行PCA，技术有效率(technique effectiveness, TE)100%，术后1年局部肿瘤无进展率(local tumor progression free, LTPF)和总体生存率(overall survival, OS)分别为94.6%(35/37)、97.3%(36/37)。Wang等[8]的多中心随机对照试验结果表明，当肝肿瘤直径在3.1～4.0 cm时，PCA治疗后局部复发率(local recurrence, LR)低于射频消融(radiofrequency ablation, RFA)。Wu等[6]对32例特殊区域的肝肿瘤患者行MRI-PCA，且对其中13例血管丰富、邻近大血管或较大的肿瘤联合TACE治疗，术后6、12个月OS分别为96.8%、90.6%。此外，MRI-PCA联合免疫生物治疗与二者单独运用相比，前者可增强肿瘤的杀伤效果，改善临床预后[7]。

MRI-PCA治疗肝肿瘤的严重并发症有胆/肠瘘、肝肾衰竭等，但MRI对肝内血管、胆管显像的固有优势有利于减少严重并发症风险。Li等[9]对接受 PCA治疗的肝肿瘤患者通过人工腹水隔离肝脏和肠道，有效降低了邻近肠道损伤的风险并提高了肿瘤消融成功率，该方法对于预防PCA并发症具有重要临床指导意义，但尚需扩大样本量、延长随访时间，联合其他治疗进一步挖掘其临床价值。

4.2 肾癌 PCA适用于治疗最大径<4 cm的肾癌病灶，尤其是T1a期不能耐受手术者[10]。Thompson等[11]的随机对照研究表明，PCA与部分肾切除术对T1a期肾癌疗效相似，且优于RFA。MRI-PCA治疗小肾癌亦安全有效。van Oostenbrugge等[12]分析近年来发表在国外的相关文献，发现MRI-PCA治疗小肾癌的TE、OS、无瘤生存率(disease-free survival, DFS)、严重并发症发生率及LR分别为85%～100%、89%～100%、92%～100%、0～9%和0～13%；而且利用高场强(1.5T、3.0T)MR设备的2篇研究报道的治疗效果似乎优于低场强MR设备，但设备对手术预后的影响仍需进一步探索。

MRI-PCA治疗肾癌的主要并发症包括出血、肾脓肿及结肠-肾集合系瘘。结肠-肾集合系瘘与邻近肠道低温损伤有关，可采取肾周间隙水剥离或气体分离以避免低温损伤[13]。由于纤维组织对低温损伤的耐受力强，且尿液是进行MR检查的天然对比剂，使得MRI-PCA对邻近集合系统肾肿瘤治疗极具优势[14]。随着技术的发展，实时MRI温度监测也可能降低损伤邻近重要结构的风险。

4.3 前列腺癌 PCA可作为微小前列腺癌及手术不可切除前列腺癌的替代治疗方法[15]。目前关于MRI-PCA治疗前列腺癌的研究较少，有研究[16]将其用于前列腺癌术后复发的补救治疗。Overduin等[17]对47例前列腺癌放疗后患者行MRI-PCA，并分析冰球超出肿瘤边缘的距离与临床预后的关系，结果显示距离>10 mm、5～10 mm、<5 mm者LTPF分别为100%、85%、15%，当距离<5 mm时肿瘤局部复发的风险较高。前列腺解剖位置特殊，邻近直肠、膀胱且有尿道穿行，周围血管及神经丰富，因此在行MRI-PCA过程中应注意预防和处理直肠/尿道瘘、尿路感染、尿潴留等相关并发症[16-17]。冷冻消融的微创性、MRI高软组织分辨率对血管神经的清晰显示，有助于降低并发症发生风险。

4.4 子宫肌瘤 子宫肌瘤是子宫最常见良性肿瘤。目前，子宫肌瘤剜除术、子宫全切/次全切是治疗子宫肌瘤常用方法，但对患者的损伤均较大，常影响患者生活质量甚至生育功能。MRI-PCA治疗子宫肌瘤安全、有效[18-19]。Sakuhara等[18]对6例子宫肌瘤患者行MR-PCA，患者术后相关症状均明显缓解，随访1年肌瘤平均缩小率为79.4%，且无严重并发症。MRI-PCA可明显提高子宫肌瘤患者生活质量，为有保留子宫需求的患者提供了治疗选择，但当前研究样本量少、随访时间较短，需进一步研究证实其疗效。

4.5 乳腺癌 Pusztaszeri等[20]对11例乳腺癌患者行MRI-PCA，仅2例乳腺癌完全消融，其余均有导管内原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)或浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma, IDC)残留。1项系统评价[21]显示，MRI-PCA治疗乳腺癌的最大优点是保留乳腺及其镇痛特性，但治疗后肿瘤常残留致效果欠佳，可能原因有：①系统研究纳入的肿瘤均较大；②IDC具有多灶性，且DCIS对冷冻消融敏感性较低。PCA对直径>1.5 cm、含有DCIS和IDC的乳腺癌控制效果差于RFA，扩大消融范围、延长冷冻时间、重复冷冻可以达到与RFA相似的效果，故术前、术中和术后精确评估DCIS、IDC及肿瘤大小对于改善临床预后至关重要，但目前的介入性MR设备对DCIS和IDC的诊断效能仍待进一步评估。MRI-PCA治疗乳腺癌的并发症主要是冷冻导致的皮肤坏死，在术区热敷温盐水和皮下注射生理盐水可减少该类并发症的风险[21]。

4.6 肺癌 由于MRI肺部成像存在固有缺陷，MRI-PCA治疗肺癌的研究较少。MRI-PCA治疗肺癌技术上可行，且短期疗效较好，尤其是对于不宜手术治疗的肺癌患者，亦可作为肺癌微创减瘤手段，与其他治疗方法结合，有效控制肿瘤进展、提高患者生存质量。Liu等[22]对21例肺癌患者行MRI-PCA，随访1年结果显示OS、LTPF分别为90.5%、81.0%。与单纯化疗相比，MR-PCA联合化疗可提高肺癌患者临床疗效、延长生存时间、提高免疫力[23]。此外，有研究[24]表明PCA术后肺癌周围的环形影对评价肿瘤残存和复发很重要，而MRI对环形影的显示较CT更清晰。

4.7 其他肿瘤 MRI是颅内结构及肿瘤的最佳显像方式。Li等[25]对6例囊性脑转移瘤行MRI-PCA，所有患者均能耐受，随访至术后3个月时5例生存，1例死于继发性肺部感染，并发症有头痛、恶心、发热、甚至神经功能损伤。随着fMRI的发展，加之冷冻消融范围的可预测性和可控制性，使得MRI-PCA有望在避免严重并发症发生的前提下有效控制肿瘤进展甚至根除肿瘤。

MRI-PCA在Morton神经瘤和骨盆肿瘤中的应用也有报道。Cazzato等[26]对20例Morton神经瘤患者进行MRI-PCA，TE为100%，随访期间(平均19.7个月)患者满意度较高，疼痛明显缓解，未发生严重并发症。此外，张肖等[27]对9例骨盆肿瘤(包括原发性和转移性肿瘤)行MRI-PCA治疗，TE为100%，术后患者疼痛不同程度缓解，未发生严重并发症；随访6个月2例发生转移；骨盆肿瘤易于通过松质骨扩散转移，单纯MR-PCA术后复发风险较高，可尝试结合放化疗。

综上所述，MRI-PCA是一种安全可行、微创无痛的肿瘤介入治疗方法，在治疗某些早期肿瘤方面可媲美外科手术或其他经皮治疗技术，可视化优势使其在治疗关键部位肿瘤方面极具潜力，但目前亟需进一步探索提取MRI-PCA疗效最优的肿瘤特征，以制定合理的适应证、禁忌证，使患者受益最大化。目前尚缺乏MRI-PCA联合全身性方案治疗肿瘤效果的相关研究，且成本问题和介入设备MR兼容等技术问题亦制约其临床应用。