脾氨肽口服冻干粉在免疫功能失衡患者中的应用进展Δ

化怡纯，王 婧

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

免疫是机体对于进入的外来物质进行杀灭的过程，是人体保持健康的重要防线。免疫功能失衡时，将导致多种疾病发生；而某些疾病在发生发展过程中，又将加重免疫功能失衡，进而疾病恶化，疾病与免疫功能失衡通常相伴而生、互为因果[1]。因此，在治疗原发疾病的基础上，联合应用免疫调节剂有助于调整失衡的免疫功能，改善患者预后。脾氨肽口服冻干粉是一种自健康的动物脾脏中提取出来的，以肽及核苷酸类为主，并富含多种微量元素和免疫调节因子的复合物，能够增强机体细胞免疫功能，促进T细胞向有功能的分型转化，同时可刺激多种免疫分子的释放[2]。因此，脾氨肽口服冻干粉在免疫功能失衡患者中的合理应用，有助于缩短病程，提高患者的生活质量。现就脾氨肽口服冻干粉在各种疾病中的应用进行综述。

1 脾氨肽口服冻干粉简介

脾氨肽口服冻干粉为新型的肽与核苷酸复合物，主要来源于健康、新鲜的动物脾脏。其含有多种免疫调节因子和氨基酸，具有较强的免疫调节作用，主要作用机制是通过增强T淋巴细胞的致死性、增殖和协同作用，以增强机体的免疫功能。脾氨肽口服冻干粉能够有效增加T细胞和淋巴细胞的数量，调节辅助性T细胞(Th细胞)的功能，诱导Th2向Th1、细胞毒性T细胞(Tc细胞)2向Tc1转化。目前，脾氨肽口服冻干粉被广泛用于临床免疫缺陷疾病、细胞免疫功能障碍等感染性疾病以及恶性肿瘤的辅助治疗[3-4]。

2 脾氨肽口服冻干粉在恶性肿瘤患者中的应用

2.1 恶性肿瘤患者的免疫功能状态

恶性肿瘤严重威胁着人类健康，发病率逐年升高，且发病趋势呈现年轻化。肿瘤患者，尤其是已失去手术机会的中晚期肿瘤患者，细胞免疫水平普遍存在不同程度的降低，而细胞免疫水平与肿瘤的发展及预后有着密切的关系[5]。因此，免疫调节治疗已成为肿瘤治疗的重要方式之一，与手术、放疗、化疗和靶向治疗同为肿瘤常规治疗方式，其主要机制是通过调动宿主防御体系，发挥抗肿瘤作用，延长患者的生存期，提高患者的生活质量[6]。恶性肿瘤患者存在细胞免疫和体液免疫失衡，其机制主要是由于大多数免疫抑制细胞，如调节性T细胞，其功能受到抑制，从而使肿瘤发生免疫逃逸。

在肿瘤免疫治疗中，通过细胞免疫的选择性调节维持细胞免疫平衡，有利于维护体内有效的免疫监视作用。肿瘤患者存在细胞免疫失衡状态并可预示肿瘤进展，通过选择性细胞免疫调节可完全纠正肿瘤诱导的失衡状态，并能长期维持。选择性细胞免疫调节、纠正细胞免疫失衡和维持细胞免疫平衡是肿瘤免疫治疗的重要方面。

人体的免疫系统可以识别和清除肿瘤细胞[7]。恶性肿瘤患者存在明显的免疫功能紊乱，主要表现为细胞免疫功能降低[8]。增强恶性肿瘤患者的免疫功能可以改善其抗肿瘤能力，有助于改善预后。机体的抗肿瘤免疫以细胞免疫为主[9]。根据细胞表面是否表达CD4和CD8，将T淋巴细胞分成CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞。CD4+T细胞识别由13～17个氨基酸残基构成的抗原肽，这些肽受到自身主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子影响，被激活进入Th细胞，其功能是辅助体液和细胞免疫功能，分泌细胞因子，增强抗肿瘤免疫功能[10]。CD8+T细胞主要是Tc细胞，其主要功能是特异性识别内源性抗原肽-MHC Ⅰ类分子复合物，杀伤靶细胞。正常情况下，CD4+/CD8+的比值维持动态稳定，为机体免疫功能提供保障[11]。研究结果表明，大多数恶性肿瘤患者存在免疫失衡，CD3+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞的含量显著降低，而CD8+T淋巴细胞的含量增多，CD4+/CD8+的比值降低[12]。因此，调节恶性肿瘤患者T淋巴细胞亚群的平衡是免疫治疗的重中之重[13]。

2.2 脾氨肽口服冻干粉的应用情况

纠正肿瘤患者细胞免疫失衡，长期维持其平衡是肿瘤免疫治疗关注的重点[14]。在临床实践中，针对肿瘤患者的细胞免疫失衡现象，会选择性应用免疫调节剂，以维持免疫平衡。近年来，越来越多的研究和治疗方法倾向于延长肿瘤患者的生存期，提高其生活质量，从而减轻其生理及心理压力。恶性肿瘤患者由于自身的肿瘤负担和放化疗的影响，生活质量明显降低，包括食欲减退、体质量减轻及情绪不稳定等一系列不适，积极改善患者的生活质量有助于患者病情的恢复和心理的调整[15]。应用非特异性免疫调节治疗，如给予脾氨肽口服冻干粉，可改善细胞免疫抑制状态，提高细胞免疫功能，从而增强机体抵抗能力，减少放疗和化疗对患者的损伤，提高患者的生活质量[4]。

3 脾氨肽口服冻干粉在小儿反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infection，RRI)患者中的应用

RRI是儿童常见的呼吸系统疾病，主要发生于2～6岁儿童，其患儿数约占临床呼吸道疾病患儿数的20%，主要表现为反复支气管炎、反复肺炎和反复上呼吸道感染等，如果治疗不当，可诱发肾炎、心肌炎及哮喘等疾病，严重者可并发呼吸衰竭、休克，严重影响儿童的健康。引起RRI的原因还未有明确定论，目前比较认可的说法是与微量元素缺乏、支气管异物和免疫功能低下相关[16]。目前，对于反复呼吸道感染的治疗没有明确的规范。通常使用抗菌药物治疗，且抗菌药物的使用不能预防感染的复发。目前常用的抗菌药物为青霉素类、头孢菌素类等抗菌药物，但长期使用抗菌药物会导致病原菌产生耐药性，患儿发生抗菌药物相关性不良反应的可能性明显增加，进一步影响疾病的临床疗效及预后。研究结果表明，RRI患儿细胞免疫和体液免疫功能低下，外周血淋巴细胞凋亡明显增加，CD8+含量明显升高，CD4+、CD4+/CD8+、免疫球蛋白(Ig)A、IgM和IgG等因子水平显著降低。据统计，RRI患儿中，IgA、IgG亚型者约占25%，自然杀伤细胞活性低者约占30%，T细胞功能低者约占50%[17]。研究结果显示，脾氨肽口服冻干粉在治疗小儿RRI方面取得了良好的疗效[18]。

4 脾氨肽口服冻干粉在小儿哮喘患者中的应用

过敏性鼻炎-哮喘综合征可引起气道高反应性。目前，过敏性鼻炎-哮喘综合征无法完全治愈，过敏原也无法准确识别和分离，治疗过敏性鼻炎和哮喘的上、下呼吸道炎症的主要方法是联合抗炎方法，联合治疗可以降低治疗成本，具有更高的疗效[19]。正常情况下，Th1/Th2细胞及其分泌的物质在人体内处于平衡状态，细胞因子之间的失衡是导致过敏性鼻炎和哮喘的主要因素。Th1细胞主要分泌白细胞介素(IL)2、γ干扰素(IFN-γ)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)等细胞因子，上述细胞因子被用来辅助抗体的形成。其中，Th1细胞分泌的IFN-γ减少，对哮喘有负性调节作用。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-8和IL-10等细胞因子，其中，Th2细胞分泌的IL对哮喘有正向调节作用，可引起炎症。疾病的治疗可以从调节Th1/Th2细胞因子水平的平衡开始，促进Th1细胞因子分化，抑制Th2细胞因子分化，恢复Th1/Th2细胞表达的平衡。有研究结果显示，过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的IL-4、IL-5 水平较高，IL-5与哮喘严重程度高度相关，可促进细胞IgE抗体的产生；IL-4可引起细胞因子参与炎症反应，促进哮喘的发生。IFN-γ可以调节细胞的功能，从而抑制Th2细胞的产生，减少IL-5的分泌，减少IgE抗体的产生，起到保护作用，减少疾病的发生。脾氨肽口服冻干粉作为一种免疫调节剂，可促进Th1/Th2细胞的平衡转化，治疗细胞免疫功能低下、支气管炎和哮喘等疾病。糖皮质激素是治疗变应性鼻炎-哮喘综合征的主要药物，可减少炎症细胞数量，减少IL-4、IL-5的分泌。因此，脾氨肽口服冻干粉联合糖皮质激素可有效治疗儿童过敏性鼻炎-哮喘综合征，影响Th1/Th2细胞的表达，抑制机体炎症反应，疗效显著。

5 脾氨肽口服冻干粉在乙型病毒性肝炎患者中的应用

正常的血清IL-2水平是维持CD4+T细胞正常功能的重要条件，有研究结果表明，IL-2与CD4+/CD8+的比值呈正相关，IL-2水平低下与CD4+T细胞减少和功能低下有关，其在某种程度上反映了机体的细胞免疫状态。乙型肝炎病毒感染导致机体T细胞亚群功能紊乱，CD4+/CD8+的比值降低，慢性乙型肝炎患者血清IL-2水平显著低于健康人群[20]；而且，对于慢性乙型肝炎患者，乙型肝炎病毒长期感染机体，导致机体抗病毒能力低下[21]。脾氨肽口服冻干粉有调节免疫、抑制病毒复制的作用，该药含有多种氨基酸和免疫调节因子，可以增强Th细胞的功能，使T细胞分泌IL-2、IL-6及IFN-γ增加，并对组织中病毒的复制有一定的抑制作用，治疗慢性乙型肝炎有较好疗效。

综上所述，对于恶性肿瘤、小儿RRI、小儿哮喘和乙型病毒性肝炎等诸多疾病患者，由于疾病本身或治疗药物的应用，患者免疫功能失常十分常见，且与疾病互为因果，因此，在治疗原发病的同时需要关注患者的免疫功能状态。脾氨肽口服冻干粉具有纠正外周血T淋巴细胞亚群功能障碍、改善免疫失衡和提高免疫功能等作用。可用于临床治疗细胞免疫功能障碍、免疫缺陷和自身免疫功能障碍疾病，可在临床中作为辅助治疗应用于免疫功能失衡患者。