白癜风易感基因研究进展

马 静 蔡新颖 肖风丽

白癜风是一种获得性色素脱失性疾病，累及皮肤、黏膜和毛发，其特征在于皮损处黑素细胞进行性消失导致的皮肤区域性脱色。在世界范围内，白癜风发病率为0.1%～2%[1]。白癜风的发病与自身免疫、遗传、氧化应激、黑素细胞损伤、环境等均有关系，其中遗传因素占重要作用。本文按照基因功能总结了近年来在白癜风遗传学方面的研究进展。

1 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因

HLA基因复合体位于6号染色体上，是人体最复杂的多态遗传系统，与疾病的遗传、免疫密切相关。

HLA在不同人群中均与白癜风相关。在欧洲人群中，白癜风与HLA-A基因附近的HLA-I类区域SNP相关，DNA序列分析确定该等位基因为HLA-A* 02：01：01：01，可编码多种自身抗原，为细胞毒性T细胞的自身免疫反应提供靶标[2]。此外，Jin等[3]在欧洲早发型白癜风人群中发现了HLA-II类区域rs145954018和rs9271597都位于转录增强子内，与单核细胞和树突细胞中HLA-DQB1 mRNA和HLA-DQ蛋白的表达增加特异性相关。

在汉族人群中，我国学者利用全基因组关联研究(genome-wide association，GWAS)发现HLA-A*3001，HLA-B*1302，HLA-C*0602和HLA-DRB1*0701等与汉族人群白癜风相关[4]。2018年，Yang等[5]利用前期GWAS数据，通过基因型填补法对中国汉族人群MHC区域进行精细定位研究，发现3个新的白癜风易感基因：HLA-DQB1*02：02，HLA-DQA1*02:01和HLA-DPB1*17:01，同时验证了4个先前报道的等位基因：HLA-A*30：01，HLAB 13:02，HLA-C*06:02和HLA-DRB1 * 07:01。

在日本人群中的GWAS发现，白癜风与HLA-I类基因6个SNP(rs 3823355，rs 6904029，rs 9366752，rs 6909253，rs9261394，rs3823375)显著相关。其中rs9261394关联性最强[6]。

2 非HLA区域免疫调节基因

IL-1B、NPY和NLRP1：IL-1B基因编码的白介素-1B(interleukin1B，IL-1B)是由活化的巨噬细胞、单核细胞、树突细胞、自然杀伤细胞和B细胞产生的IL-1的主要形式。NPY基因编码的神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)是中枢和外周神经系统中最丰富的神经肽之一，可与B细胞、T细胞、树突细胞和巨噬细胞上表达的Y1受体结合，在诱导免疫应答中起重要作用。Laddha等[7]通过限制性片段长度多态性聚合酶链反应法(restriction fragment length polymorphism polymerase chain reaction，PCR-RFLP)对NPY、IL-1B进行SNP基因分型，发现携带NPY 399T/C，+1128T/C和IL-1B 511C/T位点的印度人群，患白癜风风险增加。NLRP1炎性体促进IL-1B的分泌，导致下游炎症反应，与白癜风、艾迪森病、1型糖尿病、类风湿关节炎等多种自身免疫疾病发病相关。Li等[8]通过Meta分析发现NLRP1 rs12150220 多态性可能是欧洲人群白癜风易感因素。

PTPN22：PTPN22基因编码淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶，是T细胞活化和发育的调节因子。有研究通过PCR-RFLP法检测到+1858C/T多态性与墨西哥人群白癜风易感性相关，可能与活动性白癜风的发病相关[9]。

FOXP3：FOXP3基因编码的Foxp3是叉状头转录因子家族中成员，被认为是调节性T细胞(Regulatory T cell，Treg)的标志性分子。FOXP3位于染色体Xp11-23上，其基因多态性的改变导致Treg细胞缺乏或功能障碍，引起黑素细胞特异性T淋巴细胞分泌多种炎性因子，介导白癜风的发生。Song等[10]通过PCR-SSP法鉴定出其rs2232365 GG和rs3761548 AA基因型显著增加白癜风发病风险。

IFIH1：在欧洲人群中，通过GWAS发现IFIH1与白癜风相关，是其保护性基因。IFIH1位于染色体2q24.2，编码解旋酶C结构域1诱导干扰素，作为模式识别受体发挥作用，激活先天免疫反应，在白癜风的自身免疫反应触发中发挥核心作用[11]。

除此之外，尚有许多其他免疫调节相关基因参与白癜风的发生发展，如CD80表达产物可激活B细胞、单核细胞、树突状细胞，共刺激T细胞的活化，被认为参与白癜风T细胞介导的自身免疫性反应[12]；同时，也发现了其他免疫相关基因如CTLA-4，TICAM1，PTPRC，UBE2E2，PTPN1，IRF3，IL1RAPL1，FARP2，NRROS，CPVL，ARID5B等与白癜风相关[13]。

3 黑素细胞相关基因

黑素细胞是位于皮肤基底层的树突样细胞，其产生、输送到周围角质形成细胞的黑色素决定皮肤和毛发的颜色。黑素细胞损伤是白癜风的发病机制之一，因此影响黑素细胞活性或黑素生成的基因被认为与白癜风发病相关。

TYR：位于染色体11q14.3上，编码酪氨酸酶，酪氨酸酶是影响黑色素合成的限速酶，也是白癜风的主要特异抗原。rs1126809和rs1042602是欧洲人群中白癜风患者的常见TYR多态性位点。Cavalli等[14]通过GWAS数据基因填补及部分区域测序方法，发现了三个新的SNP位点rs1393350、rs1126809和rs1393350与白癜风相关。

KIAA1005、DNAH5和STRN3：在韩国人群通过GWAS发现，这3个基因可能与白癜风的发病相关。KIAA1005位于染色体16q12.2，其D1264N变异使氨基酸天冬氨酸残基变为天冬酰胺，导致黑素细胞或角质形成细胞中纤毛缺陷。DNAH5位于染色体5p15.2，A12658G变异使氨基酸苏氨酸残基变为丙氨酸残基。STRN3位于染色体14q12上，T1376C变异使氨基酸天冬酰胺残基变为丝氨酸残基，导致角质形成细胞和黑素细胞的钙摄入缺陷，可能与白癜风发展相关[15]。

AHR：编码的芳烃受体(aromatic hydrocarbon receptor ，AHR)是配体激活的转录因子，AHR激活可增加黑素细胞中TYR和TYRP的表达来刺激黑色素生成。而在白癜风患者的表皮中发现AHR表达显著下降，提示AHR的突变或功能障碍可能与白癜风有关。Wang等[16]在汉族人群通过生物信息学分析及血清学相关因子检测，发现AHR rs10249788中T等位基因通过促进其与转录因子SP1的相互作用可以增加AHR转录活性，降低白癜风发病风险。

ZMIZ1：位于10q22染色体上，编码锌指蛋白MIZ 1型及活化STAT蛋白质抑制剂相关成员。Sun等[17]通过基因填补及基因分型的方法，发现ZMIZ1是白癜风的候选基因，可能通过参与黑素细胞的发育、功能和存活，及通过TGF-β/SMAD信号传导抑制免疫作用，在白癜风发病中发挥作用。

CDH1：编码E-钙黏蛋白(cadherin，CDH1)，与黑素细胞黏附相关。Tarle等[18]通过候选基因关联分析发现，CDH1 rs10431924中携带T等位基因人群白癜风患病率显著高于携带C等位基因人群，尤其是合并其他自身免疫性疾病的情况下。

4 细胞凋亡、细胞毒性基因

研究发现黑素细胞和其他皮肤细胞间的相互作用也可以导致白癜风的发病。一些参与调节细胞凋亡、炎症和细胞毒性反应的基因，可能参与白癜风的发生、发展。GZMB编码的颗粒酶B是一种丝氨酸蛋白酶，可激活细胞毒性T细胞，直接诱导靶细胞凋亡；或水解自身抗原，暴露出可能引发自身免疫过程的抗原表位。欧洲人群GWAS 研究发现GZMB与白癜风发病相关，汉族人群遗传关联分析发现GZMB rs8192917与白癜风发病存在显著关联[19，20]。

GWAS显示CASP7 rs3814231与白癜风有关。CASP7位于染色体10q25.3，编码半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族中的胱天蛋白酶7，并在细胞凋亡和炎症反应的执行阶段起核心作用[21]。有研究通过PCR-RFLP法发现血管紧张素转化酶基因(angiotensin converting enzyme,ACE)的插入/缺失(I/D)多态性与埃及人群白癜风相关[22，23]。ACE多态性与炎症介质IL-6和/或血清亚硝酸盐诱导的细胞毒性之间存在关联。血清IL-6和亚硝酸盐作为细胞毒性剂在白癜风的发病机制中起重要作用。

5 氧化应激相关基因

白癜风是一种获得性表皮色素的丧失，氧化应激是白癜风病理生理学的主要理论之一。活性氧在黑素细胞损伤中起重要作用，碱基切除修复是消除活性氧物质诱导DNA损伤的主要途径，其中脱嘌呤嘧啶核酸内切酶 (apurinic/apyrimidinic endonuclease，APE1)在这一途径中起关键作用。Wei等[24]的研究表明APE1-Asp148Glu多态性加重了黑素细胞的氧化应激，与汉族人群白癜风遗传易感性相关。谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase ，GST)是一种多基因酶系列，可以解毒氧化应激产物。据报道GSTM1/T1无义基因型可能与白癜风相关[25]。

最近有研究发现白癜风患者的总同型半胱氨酸(total homocysteine，tHcy)升高，Hcy可能通过诱导氧化应激促进白癜风中的黑素细胞凋亡。亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)、胱硫醚-β-合酶(cystathionine βsynthase，CBS)、蛋氨酸-合酶-还原酶(methionine synthase reductase，MTRR)是调节Hcy代谢的主要酶之一。研究显示MTHFR C677T，CBS I278T和MTRR A66G多态性可能通过影响MTHFR活性和tHcy水平而影响白癜风的发展[26]。

综上所述，鉴定与白癜风相关的易感基因为阐明其发病机制奠定了坚实基础。这些基因主要参与编码免疫调节、细胞凋亡、氧化应激和黑素细胞功能相关的蛋白质，这些蛋白质共同构成一个密集网络，反映出与白癜风疾病发展相关的诸多通路与可能机制。