多途径整合在颅脑创伤领域的新观点

张赛 徐超 符锋

颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）致死、致残率居高不下，在精神、情感和认知方面均给患者和家属带来重大负担，使家庭和社会承受巨大损失。TBI的预防、 诊治和康复一直是全世界神经外科领域的研究重点。柳叶刀神经科委员会邀请超过250 名预防、临床和研究领域学者共同参与国际创伤性脑损伤研究计划，旨在全面概括TBI 救治现状，现结合本人多年临床经验浅谈TBI 救治新特点。

一、TBI的流行病学

当期流行病学数据质量不一，较难进行系统化研究。在低收入和中等收入国家，主要影响青年人群的交通事故逐渐增加，使TBI 所致负担加重。而高收入国家，儿童和老年人群中TBI 患者数量增加使流行病学结构发生改变，此外，运动相关性和军事冲突所致TBI也一定程度地增加。欧洲（28 个成员国）新增TBI 患者250 万人/年；美国350 万人/年。TBI的混合年龄调整患病率为287.2/10 万人/年。据“新西兰社区脑损伤预后”研究项目数据推断，全球每年新增5200～5600 万轻型TBI 患者和2200～3600 万中、重型TBI 患者[1]。

TBI 患病率因性别、年龄、地区的差异分布不一。荟萃分析显示，15 项研究的25 134 例成年患者中，12%经历重型TBI 伴意识丧失，其中，男性比女性的风险高出一倍。年轻人TBI 患病率高，死亡率较低；而老年人患病率较低，但死亡率高。不同地区TBI 患病率也有所不同，据中国CDC 报告，TBI 死亡率从2008年1706/10 万降至2013年的1299/10 万，这可能跟禁酒令与醉驾入刑实施有关。

寿命损失年（years of life lost，YLL）即从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括因早死所致的YLL 和疾病致残引起的健康寿命损失年，该指标可更好地用于评价TBI 引起的公共健康后果。美国CDC 报告，2010年由TBI 所致的死亡率为17.1/10万人/年；在中国，2013年因TBI 所致死亡率为13.0/10 万人/年。不同国家YLL 范围较广，从较低的3.6/10 万人/年（土耳其）至较高的21.8/10 万人/年（瑞士）。全球范围来看，TBI 后13年死亡率较普通人群上升6 倍，而TBI 人群的预期寿命减少6年，混合标准化死亡率比为2.18。

TBI 是晚期神经系统疾病的一个风险因素。单纯TBI 伴意识障碍后发生晚期痴呆的合并比值比为1.58；5%～15%的痴呆症的诱因为TBI；55 岁以后发生TBI的患者，之后的5～7年内发生帕金森病的风险增加44%；重复经历轻型TBI 可致慢性创伤型脑病变；TBI 是卒中的一个独立危险因素，据中国台湾地区报告，TBI 病史的人群发生卒中的风险增加1倍，且卒中后死亡率亦增加；高达50%的TBI 患者出现迟发性恶化结局（年龄相关的认知功能下降、残疾）； 轻型TBI 后继发癫痫风险增加1.5 倍，30年累计风险为2.1%； 重型TBI 后增加17 倍，累积风险16.7%。TBI 患者占所有癫痫患者的5%[2]。

为解决这一巨大的全球性健康问题，全球共同努力的重点是：首先，制定减轻TBI 负担和影响的政策，包括改进预防措施、增加患者救治机会、促进临床研究来提高治疗水平；其次，进行标准化的流行病学研究以掌握流行病学的变化模式，由此筛选出高危人群，改善TBI的预防和治疗措施；最后，儿童和成人患者均需纳入研究，以便更好地理解不同程度TBI 与发生晚期神经系统疾病风险之间的联系。

二、TBI的健康经济学

了解TBI 经济负担分配情况有利于制定相关健康经济政策，以更好地配备救治、预防TBI的卫生资源。不同地区经济损失统计如下（发展中国家资料欠缺）： 欧洲：2010年TBI 相关经济损失497 亿美元，其中直接损失占41%，间接损失占59%；美国：直接与间接经济损失从2000年的856 亿美元增加到2009年的2520 亿美元；澳大利亚：2008年因TBI 导致的经济损失为79 亿美元，其中劳动力丧失导致的经济损失占55%。2017年全球因TBI 造成的经济负担为3620～4450 亿美元，这相当于全球生产总值（75.6 万亿美元）的0.5%。实际经济损失可能更高，因为生命质量损失、家庭成员照顾时间及精力等隐性成本并未纳入。

从健康经济的角度来看，严重经济负担促使人们必须提高TBI的预防和治疗策略。就个人而言，预防重型TBI的发生受益较多。预测单个患者终生成本的模型已出现，这可能对TBI 幸存者治疗的卫生资源分配有一定帮助。而就社会层面而言，预防发生率最高的轻型TBI 效益较高。这需要增加政府投资和其他资金的投入，比如，意大利规定违反交通法规的部分费用必须要花在交通事故预防上。

三、TBI的预防

TBI 预防的目的是防止初级和次级损伤发生，具体措施包括了解TBI 流行病学知识、 病因和确定风险人群。初级预防是防止TBI的发生，而次级预防是防止或限制TBI 患者病情的进一步恶化。二级预防虽可各显其效，但是我们需要整合两种预防策略以实现利益最大化。

TBI 预防应施行“因人施防”原则。人群层面的预防包括立法、改善基础设施、汽车安全设计、创伤救治、工作场所安全措施制定等； 针对机动车驾驶员和自行车爱好者等高风险人群，需防止酒后驾驶、 驾驶不专注、 超速等。运动相关性轻型TBI 对未成年人影响更大，主要预防措施包括：（1）在有可能发生TBI 时，立即离开运动场；（2）制定全球化规范协议，理性指导运动员；（3）儿童需强制安全带的使用，约束小孩，使用头盔，关注可能受虐的孩童，儿童座椅使受伤风险降低33%～55%。自中国台湾地区1997年强制头盔使用立法以来，已减少33%的摩托车相关头部损伤，且损伤程度更轻、住院时间更短。关注独居的老年人和坠落高风险人群，需阐明因果因素、易感性，评估和改善家庭环境、药物风险效益比，进一步探索预防策略；利用社会和媒体进行广泛教育和宣传活动，有可能促进预防进行，20 世纪90年代美国成立的“国家伤害预防基金会”便是一个成功的例子。

在全球范围内，TBI 仍然是青年人群中主要的疾病。在中低收入国家，交通事故是首要致伤因素。其中，行人和自行车骑行者是高危人群。虽然中低收入国家的机动车数量仅占全球50%，但交通事故量占全球90%。联合国2011～2020年道路安全行动十年全球计划致力于减少交通事故发生，通过道路安全管理、加强道路车辆安全、使道路使用者信息畅通以及改进碰撞后安全措施等，旨在使当前130 万人/年的交通事故致死率在2020年减低一半。最近，世界卫生组织基于已证实有效的干预措施提出关于改善道路安全的报告和具体建议：强制减速、改善道路基础设施建设、严格车辆安全标准、安装红灯摄像机和街道照明等措施可减少事故发生。据报道，司机拨打电话时发生安全危险事件的可能性是正常驾驶人群的6 倍，而发短信时高出23 倍。除了教育驾驶者改变危险驾驶行为以外，同样需要技术方面的支持。例如，有人提出开发智能手机以识别是否为驾驶状态，并在驾驶状态下使用手机时自动锁屏。

四、TBI的救治体系

理想的TBI 救治体系需要保证从院前救护到后期管理的连续性，通过推广最佳实践技能和指南等方式改进救护路径，对改善TBI 患者医疗成本效益和总体预后有巨大潜力。TBI 临床救治路径包括现场紧急救治（持续几分钟至几小时）和后续长期管理（持续几年甚至一生）[3]。

院前救护是创伤救治体系链的开始，主要构成因素包括急救员、调度系统、基本救治措施、流动医疗队、直升机紧急医疗服务和医院选择。伤后施救黄金时间与TBI 预后密切相关。缺乏有效的院前救护措施是中低收入国家面临的特殊问题。在玻利维亚和厄瓜多尔进行的BEST-TRIP （南美试验的基准证据：治疗颅内压）试验显示：超过50%的重型TBI 患者被救护车以外的车辆转运。大型数据库回顾性分析发现，被送往专业的创伤中心的患者死亡率显著降低，且可明显改善患者预后和成本效益。此外，在专业创伤中心施行集中协议驱动疗法可降低重型TBI的死亡率并改善其预后，包括血氧降低和血压偏低等转移途中的风险可被专业创伤中心的优势救治平衡，可更快地施行手术介入、更加专业地管理患者，尽管也存在不确定性，但权威性的国家及地区层面的指南均推荐重型TBI 患者送往专业创伤中心进行救治。

无法获得康复服务的患者其康复过程会减慢或复杂化，从而加重救治负担。有相当一部分重型TBI患者在伤后1～5年间恢复功能独立性，但这取决于是否接受了专门的神经康复治疗。实践过程中，高达55%的患者在出院回家后或转诊到非专科医疗机构（往往没有任何康复治疗）。最近关于TBI 康复治疗的研究显示，与非连续康复治疗相比，更加综合、连续的康复治疗会使患者残疾率下降，并使每例患者平均节省超过4000 美元的支出[4]。救治体系的变化主要依赖于资源可用性、当地实际情况、金融结构、医师偏好。因此，改善各国TBI 救治和预后的解决方案应结合各国实际需求和资源可用性，而非完全复制高收入国家策略。

著作权视域下网络游戏画面的作品定性与思辨 … ……………………………………… 郭壬癸，周 航（2．66）

五、TBI的临床管理

目前TBI的临床管理主要基于药物治疗和手术治疗。许多随机对照试验对TBI的干预未显示出有益的效果，亦或是产生不能在广大患者中推广的结果。因此，当前的指南多基于较弱的证据，辅以专家共识或各地协议。尽管制定循证指南的努力方向是正确的，但这种“一刀切”的方法忽略了TBI的临床复杂性和机制异质性。当前急需具备更强有力证据的指南，该指南应该支持一种灵活的方法，使其能在对患者个体病理学和临床需求充分理解的基础上确定治疗目标。在转入ICU 之前，医院的初级救治重点是稳定患者病情、 快速识别颅内出血并实行急诊手术治疗。转入ICU 后，首先考虑通过系统化的药物治疗达到稳定患者病情的目的，包括镇静、高渗液体输注、限制性过度通气。紧接着的二级疗法包括脑脊液引流、不同程度的温度控制（从正常体温的精细控制到人工低温）。而低温疗法 （核心温度32℃～34℃）、深度镇静（在脑电图监测情况下达到深层代谢抑制）、更强地过度通气、去骨瓣减压术通常被分类为三级疗法，并用于治疗难治性ICP 升高患者。

基于TBI 患者群体的分析，目前的治疗方法旨在维持ICP 和脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）的单一目标值（或目标范围）。加之当前监测技术均是孤立地、间接的，不足以监测最为复杂的器官中发生的复杂疾病。因此，学者开始对基于此一维目标来证明治疗功效的模式存在质疑。此外，ICP 升高的治疗阈值尚不确定。因此，虽然基于人群为目标的ICP 和CPP 管理为初级救治奠定了基础，但临床所需的目标值或范围因患者具体病理而有所不同，故使用“一刀切”式的管理策略并非最佳方式，在制定治疗方案时必须考虑病理生理学在个体和时差中的异质性以实现TBI 患者个性化管理。例如，采用基于群体的轨迹模型定义ICP 轨迹，并将ICP 监测数据进行系统化统计分析，识别潜在的、处于不利轨迹的患者，为早期或预防性干预提供机会。

TBI的初级外科治疗可分为病因治疗和对症治疗。对症治疗包括脑室外引流脑脊液和去骨瓣减压术，可以与血肿清除同时进行，或用于保守疗法难以治疗的弥漫性脑肿胀。关于TBI 外科治疗的国际指南并没有得到有力证据的支持，且在不同地区的实施情况也不一致。此外，还有许多不确定性和争论点存在，例如如何选择术式和手术时机可使患者获益最大。手术的决定可能受当地政策或外科医生经验的影响，也有可能取决于替代医疗方案的选择、结局预期和患者及家属的选择。未来研究中，通过识别最可能从干预中获益的患者群体和不能获益的患者群体，将大大改善临床决策。

六、TBI 与精准医学

对TBI 原发伤严重程度的详细描述和分类有助于临床管理及预后评估，亦是精准医学的前提。将早期严重程度及病理解剖特征与TBI的多种预后联系起来，能够建立更好的预后预测模型。

当前采用的评估方法不能满足个性化治疗。使用单一维度的GCS 评分，忽视病理解剖及病因；使用传统的统一标准模式，则会忽视TBI 后的缺血及炎症反应、弥漫性轴索损伤和慢性损伤；国际疾病分类编码不能描述TBI的严重程度。AIS 评分能够评价颅内外伤情，并获得ISS 评分，缺点是创伤严重程度评级受多种决策因素影响（如： 是否住院或ICU治疗，是否手术干预）；马歇尔分类系统依据CT 结果，按照解剖位置、创伤类型及严重性分类，缺点是维度单一、 主要依赖手术指征及颅压升高的影像学特征。因此，研究制定个性化、动态化的伤情评估指标是精准救治TBI的重要一步。

影像学能够快速明确病情，指导精准治疗。CT扫描时间快，图像处理即时，但敏感度低，可疑轻度TBI 患者中，CT 异常者少于5%。MRI 分辨率较高，对颅内结构显示清楚；fMRI 可反映功能性联络中断；DTI 可发现弥漫性轴索损伤和微出血且有可能成为预测长期认知功能的新技术，但扫描时间长，跨厂商、跨中心无法校准。造影在穿透伤、静脉窦破裂、不能用头部CT 扫描来解释的神经功能缺损、 特定颈部损伤、颞骨岩部的骨折、Lefort Ⅱ或Ⅲ型面部骨折、动脉瘤破裂等方面的作用尤为显著。

多模态监测作为神经外科“预警机”，助力精准治疗。多模态监测能够了解TBI 患者的自动调节功能、氧合、代谢和炎症反应、皮层电活动和扩散去极化等脑组织生理学特征，但插入多个颅内传感器具有较高的手术风险。较好的解决方案是开发多参数传感器，将所有监控模式整合到一个设备中，或开发无创监测器。

生物标志物可用于确定TBI 不同的阶段。过去十年，大量TBI 进展阶段相关生物标志物得到确认。当前研究的新类别生物标志物，包括代谢组、 脂质体、microRNA 和外泌体，都具有诊断、预测预后和治疗的潜力，但尚未进入临床。从单一标志物向生物标志物组合的转变，可用于克服诊断混杂因素（例如脑外原因和溶血），避免基于单标记分析的过度解读或错误解读。

遗传因素影响个体TBI的风险和反应。在发病早期制定治疗措施进行结果预测。目前TBI的基因组特征研究还处于起步阶段，未来基因组研究能够在TBI 早期识别相关危险和保护因素，对患者实施个体化管理，改善预后。目前在基因领域研究最广泛的是载脂蛋白E、线粒体DNA（能够调节炎症反应）、脑源性营养因子等参与再生和神经营养的基因。

七、TBI 预后的评价指标

准确描述患者结局对于评估患者长期损害和病情恢复、预测患者和家属的医疗需求、比较多中心治疗结果、 评估常规治疗和新疗法的有效性是十分必要的。现有近千项TBI 预后评估工具，GOS 与GOSE评分等用于评估整体预后，应用广泛，其缺点在于：（1）基于笼统分类，不能有效评估TBI 后功能、心理、生理、情感、认知和社交等多方面的转归；（2）灵敏度低，不能有效评估轻度TBI 预后；（3）敏感性低，致使新疗法的疗效检出率低。未来需要建立更详细、更敏感、考虑多方面结局的评估手段。

显然，单一结果参数不足以证明临床疗效或作为临床试验的终点，多维结果量表覆盖了更多的领域，这对于描述TBI的预后非常重要。进行多维预后评估是一个具有挑战性的目标，需要考虑各种方法：（1）预后评价工具核心设计的确定和标准化；（2）认识到不同严重程度的患者需要不同的评估工具；（3） 开发更精细的全面评估或复合终点手段。食品药品监督管理局最近正式实施了临床结果评估的资格审查程序，这将有助于在TBI 临床试验中采用一系列的评估工具。鉴于此，未来需要开发和验证量化TBI 致残总体负担的多维结局工具，以指导改进的临床管理和支持高质量的研究。

八、TBI的预后模型

TBI 预后取决于医疗质量、 患者情况、 受伤特征、创伤机制、严重程度、社会环境。预后模型是将患者和损伤特征结果联系起来，并以数学公式表示。将其用于TBI 救治临床实践和研究中具有多方面作用： 向患者及其亲属提供有关预期结果的个性化信息； 调整临床研究间病例组合的差异以及计算标准化结果率，以确定医疗质量基准。TBI 影响患者身心多个领域，目前主要关注死亡率和GOS 评分的预后模型无法预测这一结果范围。

目前，已有中、重型TBI 预后模型，但尚未建立良好的轻型TBI 预后模型。中、重型TBI 预后主要通过两套较为成熟的模型进行预测：（1）IMPACT 模型（TBI 临床试验的预后和分析），基于八大数据库；（2）CRASH 模型，基于大型临床试验的数据库。IMPACT和CRASH 模型有共同的结果预测因子：年龄、GCS评分、瞳孔反应性、继发性损伤（低氧和低血压）、CT特征和实验室参数，这两种模型已得到了广泛验证。

轻型TBI的后遗症包括机体症状、 行为障碍和认知功能障碍，其中任何一种都可能影响工作或社会活动。预后分析可以确定出现这种症状风险较高的患者，继而密切跟踪、早期干预以减轻损伤。尽管大量的轻型TBI 患者可能有致残风险，但多数患者仍有较高GOS 评分。虽然轻型TBI 预后模型逐步出现，但尚未得到充分验证，迫切需要在患者人群中进行验证和改进。

预测模型可通过纳入新的预测因子，从而更好地表征现有预测因子，在疾病进展中添加新信息（动态预测因子），以及预测其他相关结局来改善预后模型。新的预测指标（生物标志物、高级MRI）取得了许多积极的结果，但受限于患者数量相对较少，并根据入院特征（如IMPACT 和CRASH 模型）与在晚期进行新的预测手段（如1～3 周的晚期MRI）进行比较。更严格的方法是评估入院时临床特征并同时获得的新信息（如MRI结果）的预测值。诊断模型还可能包含随时间变化的信息，如重复CT 成像，其他部位的MRI 扫描或监测参数的时间曲线。这样的动态预测是复杂的，并且需要特定的统计技术来获得同一患者的重复测量。

TBI的预后模型需要进一步开发、验证和实施。尤其是轻型TBI，可纳入新的动态预测因子（生物标志物、高级MRI、监测参数的时间曲线），这样的动态预测是复杂的，并且需要特定的统计技术来获得同一患者的重复测量。此外，需要国际、多中心合作支持开发新的多维预后模型，以便用于预测死亡率和GOS 评分以外的结果，反映多个领域：包括认知、心理社会和健康相关的生活质量结果。

九、TBI的研究方向

TBI 临床证据的获取和实施因TBI 风险人群、受伤机制、 医疗基础设施及能力的广泛差异而面临巨大挑战。一直以来，减少随机对照试验异质性的方法主要是设置严格的筛选标准，常侧重于年龄、GCS评分和伤前发病率，而忽略损伤机制的差异性。该方法降低了结果的普遍性，同时增加了研究的持续时间及成本。系统回顾分析有关急性中、重型TBI 患者的随机对照试验，结果显示在191 个已完成的随机对照试验中，仅有26 个被认为是稳健的（高质量、有足够标本量），且其中仅有6 个有显著统计学差异[5]。

有效性比较研究（comparative effectiveness research，CER）是一种证据的产生和综合分析的过程，用于比较不同治疗方法的疗效及危害，从而得到预防、诊断、监测、护理或治疗疾病的临床方案。CER 的目的是帮助患者、临床医生、家属和政策制定者做出明智的决定，从而改善个人和人群的卫生保健水平。从临床研究中得到的结果的适用范围是CER 的重中之重。CER 包括实验设计和非实验设计。实验设计包括随机对照试验，与传统随机对照试验相比，该方法使用广泛的纳入标准来提高结果的普遍性，同时保持了随机化的优点。非实验设计是利用现有诊疗和患者临床结局可变性的观察性研究来比较诊疗或干预系统。非实验设计在方法学上极具挑战，且存在混杂偏倚，即在没有因果关系的情况下干预与结果之间出现某种关联性，因为选择接受干预的患者不是随机的，而是受到患者特征、医师偏好或其他因素干扰。这就需要以精心设计和分析计划为基础，各方协作努力，以大样本量试验为目标，同时需要专业人员设计及处理消除混杂偏倚，以保证能够获得足够多细节。

CER 在TBI 领域具有很大潜力。首先，各脑科中心及各国之间的TBI 患者管理和预后存在着巨大差异；其次，强健的风险调整模型可用于TBI，调整患者特征和创伤特征，进而可能影响到患者结局及预后；第三，包括随机效应模型在内的高级统计模型可用于分析不同中心之间的差异。现有差异性可能与结构参数（如Ⅰ级与Ⅱ级创伤中心、 高患者量与低患者量中心）或过程参数（例如手术程序的选择、ICP 监测的使用、急性管理指南的选择、康复干预措施的选择）相关。

为了提升TBI 研究水平，建议：（1）支持CER 确定最佳临床实践并提高诊断和治疗措施系统的证据水平；（2）加快TBI 研究的协同合作方法制定，迈向全球合作，建立可促进未来TBI 研究的国家和国际生物储存库和数据库；（3）通用数据元素需要在国际上适用，以确保临床数据收集的全球标准化；（4）投资跨系统高效收集和共享数据的系统，包括严格的数据管理、数据解释和长期的数据库维护，以最大限度地提高公共投资回报；（5）制定适当规定，如承认放弃、延期或代理同意，以使重要的研究能够继续下去；（6）支持将新的研究成果迅速转移到证据库中，并由新的数字化工具进行后续整理并为实时系统性回顾提供便利。