靶向药物在卵巢癌铂类耐药治疗中的研究进展

郑婉榕

（福建省龙岩市闽西职业技术学院 福建 龙岩 364000）

卵巢癌是妇科恶性肿瘤之一，其发病较为隐匿。有报道称，约75%以上卵巢癌患者初诊时已发展为晚期[1].尽管进行了肿瘤细胞减灭手术和以铂类为主的化疗，但大多数患者仍将经历疾病复发后的进一步治疗。通常复发性肿瘤表现出继发性铂类耐药，导致化疗抵抗[2]，进而影响患者的预后。近年来由于靶向制剂的毒性小，抗癌效果好，已成为国内外研究热点。故本文根据国内外相关文献报道，对卵巢癌铂类耐药机制及靶向药物进行综述。

1.铂类耐药产生的机制

铂类药物产生细胞毒性的主要原因是活化细胞，与DNA结合形成加合物，然后导致DNA链内和链间交联，进而导致单链或双链DNA断裂，除非细胞能够修复DNA，否则这种DNA损伤会导致细胞凋亡级联激活和细胞死亡，另外铂类药物会引起线粒体损伤，可能与ATP酶活性降低及细胞死亡有关[3]。与铂耐药的相关机制有：①通过限制铂类药物与DNA结合形成加合物，使细胞对其摄取减少，导致铂类药物失效[4]。②加合物形成后癌细胞增强DNA修复功能。DNA修复机制主要有核苷酸切除修复(NER)、错配修复(MMR)、同源重组(HR)、碱基切除修复(BER)和翻译合成(translesionsynthesi)五大机制。近年来，大量证据表明，铂类药物对细胞的治疗和毒性作用不仅是铂类药物与DNA形成加合物的结果，而且是与RNA和许多蛋白质形成共价加合物的结果。这些过程决定了铂类药物耐药的分子机制及其毒性。

2.铂类物耐药卵巢癌靶向药物治疗

2.1 靶向药物

2.1.1 贝伐单抗

血管生成是肿瘤生长或转移的关键因素，血管内皮生长因子(VEGF)参与了肿瘤生长和转移的过程，VEGF在卵巢癌患者的血清中大量存在，而且VEGF水平升高与预后不良有关[5，6]。贝伐单抗是一种人源化的单克隆抗体，干扰VEGF-A与其受体的结合。贝伐单抗联合环磷酰胺在卵巢癌铂类耐药的Ⅱ期试验中，70名患者中有24%的患者对治疗有部分反应，中位无进展和总体生存期分别为7.2个月和16.9个月[7]。另一实验中，Zhang等[8]人探讨阿特唑利单抗联合贝伐单抗是否具有协同作用，体外结果显示两药能协同抑制顺铂耐药卵巢癌细胞株A2780cis的增殖、迁移和侵袭，同时体内能协同抗肿瘤。这些结果提示顺铂耐药复发性卵巢癌的新策略，但其机制值得进一步研究。

2.1.2 PARP抑制剂

多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是一种关键的DNA修复酶，PARP抑制剂通过影响PARP功能从而阻碍癌细胞DNA修复过程，促进肿瘤细胞发生凋亡。目前奥拉帕尼是研究最多的PARP抑制剂。2010年的一项多中心Ⅱ期临床试验研究，口服奥拉帕尼400mg 每日2次的剂量，BRCA1/2基因突变的铂类耐药组的客观反应率高达38%[9]。已有多项研究表明PARP抑制剂在铂类敏感复发和BRCA突变的卵巢癌中起重要作用，根据Kaufman[10]等人的研究，2014年奥拉帕尼被美国FDA批准用于治疗BRCA基因突变的难治性晚期卵巢癌，但奥拉帕尼在铂类耐药复发和BRCA突变未知或无BRCA突变患者中的效果尚不明确。目前一项联合奥拉帕尼和脂质体阿霉素对铂类耐药复发卵巢癌（无论BRCA突变状态如何）的多中心Ⅱ期临床试验仍在开展[11]。根据一项新的Ⅱ期研究，对之前多线治疗（3线以上）无效的卵巢癌患者，尼拉帕尼显示出非常好潜在治疗活性，有效率达68%[12]，该试验还在进行中。另一项最新研究是从2016年4月15日～2018年9月4日，KonstantinoPoulo等[13]纳入中位年龄在60岁的卵巢癌患者（无论BRCA基因是否发生突变）进行治疗观察，其中包括9名Ⅰ期卵巢癌患者和53名Ⅱ期卵巢癌患者，治疗药物采用尼拉帕尼联合帕博利珠单抗，每日口服尼拉帕尼200毫克，每21天为一周期，在第1天静脉注射帕博利珠单抗200毫克。中位随访时间为12.4个月，结果显示在Ⅰ期和Ⅱ期综合治疗阶段，疾病控制率为65%，包括3例(5%)完全缓解，8例(13%)部分缓解，28例(47%)病情稳定，20例(33%)病情进展。该研究显示，对于治疗方案有限的卵巢癌患者，无论对铂类药物是否耐药或之前使用过贝伐单抗治疗，尼拉帕尼联合帕博利珠单抗显示出良好的抗肿瘤活性。

2.1.3 阿帕替尼

阿帕替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，选择性地抑制VEGF-2受体，有效抑制肿瘤血管的形成，阻止肿瘤生长。Lan等人[14]从2016年8月10日～2017年11月9日，在中山大学癌症中心(中国)纳入了35名18～70岁的铂耐药卵巢癌患者。治疗包括初始剂量为500毫克的阿帕替尼，每日一次，连续用药，口服依托泊苷50毫克，每日一次，周期21天，1～14天。口服依托泊苷最多6个周期。治疗一直持续到病情恶化、病人退出或不可接受的毒性反应。截止到2017年12月31日，20例(57%)患者停止治疗，15名(43%)患者仍在接受治疗。19例患者获得客观反应。然而最常见的不良反应为中性粒细胞减少。因此阿帕替尼联合口服依托泊苷治疗铂耐药或铂耐药卵巢癌具有良好的疗效和可控制的毒副作用，值得在Ⅲ期临床试验中进一步研究。

2.1.4 其他

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的索拉非尼联合托泊替康治疗铂耐药卵巢癌Ⅱ期临床试验显示，与对照组相比，索拉非尼联合托泊替康治疗组无进展生存显著改善（6.7个月vs4.4个月）[15]。有实验表明AKT激酶抑制剂可恢复铂耐药肿瘤的药物敏感性，Blagden等应用AKT激酶抑制剂Afuresertib联合紫杉醇和卡铂治疗复发性铂耐药上皮性卵巢癌，结果表明无进展生存中位数可达7.1个月[16]。

3.小结

目前对铂耐药卵巢癌的有效治疗通常产生较低的反应率，约为20%，这表明在治疗上还可以有很大的改善空间。随着治疗技术不断发展，靶向制剂的单药或联合疗法的研究可能会给患有这种致命疾病的妇女带来新的希望。