细胞通往大脑的捷径

编译 邢鸿飞

杜克大学医学院的多萝西·斯普金斯（Dorothy Sipkins）和哈佛医学院的范妮·赫利森（FannyHerisson ）在职业生涯早期的临床医学工作中就开始独立地提出类似的问题。斯普金斯博士一直在研究转移到中枢神经系统的那些癌症，她想知道癌细胞如何进入大脑。赫利森不知道头骨的骨髓是否与脑炎有关。两名研究人员都研究了以前未被人关注过的血管——微小的血管穿过颅骨的骨髓，到达大脑的外层，即脑膜。

脑膜是癌细胞和免疫细胞穿过颅骨骨髓，在颅骨和中枢神经系统之间通过，进入大脑周围的保护层的通道

“在医学院的解剖学课上，有很多东西要学，”斯普金斯解释说，“我们医生需要了解很多重要的血管，但不是全部。这些血管隐蔽，但在解剖学上并非完全不为人所知，因为它们可能是头部损伤后细菌引发脑膜炎的通道。”斯普金斯困惑了好几年才了解些端倪，找到了正确的方向。

赫利森之前也没有寻找这些通道。“作为一名临床医生，我不知道它们的存在，”她说，“我们认为骨头和大脑是两个不同的部分，脑膜在它们之间。我不知道它们之间可能存在某种联系。”但她认为会存在可能。“颅骨和骨髓腔紧贴大脑，”她说，“然而，从来没有人研究过这两个部分之间潜在的相互作用。”

两个研究团队现在都已经确定了该通道在分子通信中的作用。斯普金斯的团队在特定的癌细胞上发现了一种受体，它可以引导癌细胞到达中枢神经系统，并很有可能成为治疗目标。赫利森和她的同事们发现这些通道也有免疫功能。斯普金斯和赫利森的研究结果分别发表在7月的《自然》和8月的《自然-神经科学》上，它们为研究和治疗包括癌症、多发性硬化和阿尔茨海默氏症在内的脑部疾病开辟了道路。

十多年前，当斯普金斯还是丹娜-法伯癌症研究所的研究员的时候，她曾接触过急性淋巴细胞白血病患者。急性淋巴细胞白血病是一种血液癌症，癌细胞很容易转移到大脑和脊椎，因此所有该病的患者都要接受脊髓液化疗。

斯普金斯开始通过显微镜观察急性淋巴细胞白血病小鼠的血管，疾病早期，人们可以在脑膜层发现癌细胞。“我们看了又看，但是从来没有在老鼠模型中发现通过这些浅表血管进行循环的白血病细胞。”斯普金斯说。“我们当时真的很困惑，没有答案，就把研究搁置了很长一段时间。”

2014年，斯普金斯的实验室搬到杜克大学，她开始与吉利德科学公司合作。他们研发了一种叫作艾代拉利司（idelalisib）的药物，目前这种药物已经用于治疗白血病和淋巴瘤。艾代拉利司抑制出了问题、与癌症有关的信号通路中的一种酶。

斯普金斯解释说，“我们给急性淋巴细胞白血病老鼠使用艾代拉利司，它们的寿命更长。但它们身体其他部位的疾病状况是一样的。它们只是没有患上中枢神经系统疾病。”起初，她和合作者认为这种药物对于杀死大脑中的癌细胞方面肯定更有效。实际上这种药物在大脑中的水平并不高。这意味着该药物能够阻止癌细胞进入中枢神经系统。

“我们做了筛查，当你不知道到底发生了什么，你就会这样做。”斯普金斯说。他们从接受艾代拉利司治疗的小鼠中分离出白血病细胞，并对比未接受艾代拉利司治疗的小鼠，寻找打开或关闭更频繁的基因。他们注意到一个有趣的分子，称为“α6整合素”，是一个细胞受体的一部分，与另一个叫作“层粘连蛋白”分子捆绑，这是细胞外基质的一部分，分子的交叉为细胞提供结构和支持。他们发现在大多数急性淋巴细胞白血病的病例中，都有α6整合素的表达。斯普金斯说：“我们观察中枢神经系统中层粘连蛋白的位置，它们都在脑膜中，包裹着特定的血管。”当她翻看α6整合素的研究，发现没有这个分子的老鼠神经发育异常。“那么，α6整合素对神经细胞进入发育中大脑非常重要，α6整合素帮助它们明确它们到脑膜的位置。”她说。这些分子就在它们自己的位置上。可是研究人员为什么之前会与它们擦肩而过呢?

斯普金斯说：“我想，我得复习一下解剖学知识，因为很明显我漏掉了一些东西。我在看颅骨的解剖。看到了这张血管的图片，它们从骨髓穿过骨头的孔洞，进入脑膜，然后在另一边变成脑膜血管。那一刻，我就像在说，‘天哪！这谁会知道。’”

他们接着在显微镜下观察患病小鼠脊髓内的导血管。“在白血病小鼠中，你可以看到这些血管被白血病细胞所包围，”斯普金斯说，“这些细胞在隧道里，围绕着这些血管，来来回回。癌细胞找到了一条通往大脑和脊髓的捷径——一条他们有特殊钥匙的秘密通道。既然已经知道了这些关键技术，斯普金斯希望它们能被用于治疗急性淋巴细胞白血病和其他脑癌。

赫利森说：“我很高兴看到斯普金斯的论文，因为文章显示了在另一个老鼠模型中与这些通道相关的疾病背景。与我的团队发现的不同，她的研究说明，细胞通过通道有不同的机制，但这仍然是细胞间沟通的另一个例子。”

赫利森的研究描述了同一通道的免疫功能。它们提供了一种方法，让更多第一反应的白细胞比来自腿骨骨髓的白细胞更容易受到急性脑损伤。这一结果叫板了目前的观点，认为骨髓损伤后均匀释放白细胞进入血液循环，从而到达炎症部位。

为了展示来自不同部位骨髓的白细胞的影响，赫利森和她的同事研发了一种新的方法。她说：“我们发明了一种专门研究胫骨骨髓和颅骨骨髓功能的技术。这有点像文身技术。”赫利森和她的团队选择患有中风或脑膜炎的小鼠，这些疾病会引发它们严重的炎症反应。他们在小鼠身上注射了一种荧光绿色追踪器，它会附在对腿部骨髓青睐的白细胞上，他们还在小鼠的颅骨骨髓中注射了一种荧光红色追踪器。结果，在脑膜中，颅骨骨髓里的红细胞数量比来自腿骨骨髓的要多。

赫利森接着观察了免疫细胞是如何通过导血管从颅骨移动到脑膜的，在小鼠体内和体外都是如此。“在体内观察非常具有挑战性，”她说，“血液从硬脑膜（脑膜的一层）外流向颅骨，而细胞则向相反的方向流动。可以看到细胞在逆流而上爬行。”

赫利森认为这种炎症过程可能对许多神经系统疾病很重要，包括多发性硬化等自身免疫性疾病。她说：“多发性硬化的小鼠模型显示，在大脑或脊髓发炎之前，脑膜都有炎症。”

赫利森和斯普金斯的研究显示了细胞如何有效地到达脑膜。这些细胞不会穿过血脑屏障，除非脑膜受损。她们的这些研究揭开了其他分子是否使用这些通道以及它们如何影响疾病和免疫反应的诸多问题。

资料来源 Amercian Scientist