儿童及青少年常见睡眠障碍性疾病

孙燕红,陈天玉综述，梁建民审校

睡眠障碍疾病在儿童及青少年中较常见。儿童及青少年处于生长发育关键时期，良好睡眠可促进生长发育、提高机体免疫力，与神经系统发育、记忆存储功能密切相关。各种睡眠障碍疾病导致睡眠时间及质量不足，常与多种精神疾病伴发，会影响儿童及青少年身体健康、智力发育，导致情绪、认知和社会心理问题。儿童及青少年常见睡眠障碍疾病包括：失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病、异态睡眠、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征。尽管睡眠障碍性疾病在儿童及青少年期较常见且危害严重，但人们对此类疾病的认识和关注较成人睡眠障碍疾病仍显不足。本文就儿童及青少年期常见睡眠障碍性疾病进行综述。

1 正常儿童睡眠

睡眠尤其对于发育中脑组织属重要的神经活动。睡眠包括快动眼睡眠和非快动眼睡眠，与觉醒状态构成动态复杂的神经生理过程，受大脑皮质调控的脑干激活-抑制网状神经通路调节，涉及神经通路激活和抑制机制。目前认为，睡眠由昼夜节律系统和睡眠/唤醒平衡系统共同调节[1]。昼夜节律系统包括睡眠/觉醒周期、体温调节周期、激素分泌(褪黑素和皮质醇)和血压调节等循环变化，由外环境中信号分子介导同步化，如光照激活视网膜的光感受器，抑制松果体分泌褪黑素，促进觉醒。睡眠/唤醒平衡系统可通过生物驱动维持体内平衡。腺苷是大脑生化活动副产物(ATP脱磷酸作用)，在脑内积累会促进睡眠，经睡眠及休息时腺苷减少则促进觉醒。研究表明，腺苷直接注射到动物模型大脑睡眠相关脑区可使睡眠增加[1]。由于儿童及青少年大脑发育特点，儿童睡眠生理与成人不同，需要更长的睡眠时间。美国睡眠医学会推荐：4～12月婴儿推荐睡眠时间为12～16 h/d(包括小憩，以下相同);1～2岁儿童为11～14 h/d;3～5岁儿童应定期睡眠10～13 h/d;6～12岁儿童为9～12 h/d;13～18岁青少年为8～10 h/d[2]。

2 儿童睡眠障碍性疾病

睡眠障碍是指在具有足够睡眠时间及良好的睡眠环境条件下，睡眠过程中出现的各种影响睡眠的异常表现。睡眠障碍在儿童及青少年期较常见，流行病学资料显示，约25%的儿童曾出现过一种或以上的睡眠问题，当合并神经系统疾病时(如注意力缺陷多动障碍、孤独症、癫痫、头痛等)，儿童及青少年睡眠障碍的发生率更高[3，4]。睡眠障碍可破坏正常睡眠结构，影响睡眠持续时间及质量，常与原有神经系统疾病形成恶性循环，影响疾病的整体治疗结局。儿童及青少年睡眠障碍性疾病种类较多，常见疾病包括：失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病、异态睡眠、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征。

2.1 失眠 失眠是最常见的儿童睡眠障碍疾病，儿童中失眠发生率约15%～30%[5～7]，当伴有神经发育问题时发生率可高达30%～80%[7]。儿童失眠常与情绪障碍、抑郁、自杀行为及行为问题相伴[7]，需引起足够重视。根据睡眠障碍国际分类第三版(ICSD-3)指南，儿童失眠定义为：在具有足够睡眠时间及良好睡眠环境的前提条件下：(1)至少有以下症状之一(由患者本人或看护者提出)：入睡困难、维持睡眠困难、早醒、睡前阻力、或在没有父母或看护者干预下难以入睡；(2)在(1)基础上伴有睡眠困难带来的日间功能受损：疲劳或嗜睡，学习、工作能力受限，认知功能受损、情绪障碍或注意力不集中等行为问题[3]。慢性失眠定义为上述症状每周至少3 d，至少持续3个月[3]。目前认为失眠是一种高兴奋性表现，是由兴奋系统高度活跃或睡眠诱导途径低活跃状态引起，或二者同时存在。研究表明，自闭症儿童的失眠与内源性褪黑素失调有关[6]。

儿童失眠的临床表现主要分为两部分：夜间入睡和维持睡眠障碍及日间功能受损表现。研究表明，睡眠中断对儿童情绪、记忆和行为有负面影响[6，7]，但具体机制不明。癫痫患儿中失眠发生率更高，失眠严重程度可随癫痫发作增加而加重[4]，癫痫共患睡眠障碍通常会明显影响患者的生活质量，更易于出现抑郁症状[6，7]。失眠导致的睡眠时间及质量不足会引起患儿白天疲乏、注意力不集中、学习能力下降，进而导致性格缺陷[7]。

诊断失眠关键在于详细采集病史、量表测量、客观评估。调查问卷是常用的病史采集方法，如儿童睡眠习惯问卷调查(CSHQ：包括睡眠时间、白天困倦、夜间醒来、习惯性入睡时间、打鼾等)。睡眠日记由患者或看护者连续记录2 w，包括睡眠时间、估计睡眠时间、夜间醒来时间、起床时间和午睡时间，对失眠诊断有帮助。此外，活动记录也可提供辅助客观评估资料。

失眠的治疗应基于详细临床评估(可能的诱发因素、睡眠习惯、共患病等)。病因治疗是失眠治疗的前提和基础。儿童慢性失眠的一线治疗方法是认知行为疗法(cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I)，包括良好的睡眠卫生和行为干预。目前尚无美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局批准用于治疗儿童失眠的药物。当儿童及青少年失眠合并精神发育障碍时，褪黑素、抗组胺药、抗抑郁药和苯二氮卓类药物常被标签外使用。美国DSM-V指南建议：当失眠作为共患病时，可确立失眠诊断，并针对失眠和共患病同时给予治疗[3]。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA) OSA是儿童睡眠相关呼吸障碍中的最常见类型，儿童发病率为1%～5%，部分由扁桃体肥大引起[7]。根据ICSD-3，儿童OSA需同时满足以下A和B条件：A满足以下≥1项：(1)打鼾；(2)睡眠中有屏气、反常呼吸或呼吸暂停；(3)白天嗜睡，多动，行为或学习障碍。B多导睡眠监测中有以下≥1项：(1)睡眠中发生≥1次/h阻塞性或混合性呼吸暂停/低通气事件；(2)阻塞性低通气模式(定义，≥25%全睡眠时间PaCO2>50 mmHg)，伴以下≥1项：a打鼾；b吸气时鼻内压波形扁平；c胸腹反常呼吸运动[3，7]。

OSA临床表现轻重不一，所有患儿均需临床观察及随诊，严重者需及时治疗。打鼾是该病最常见表现，根据美国儿科学会修订指南建议，多导睡眠检查及专家意见评估是OSA的初筛手段，增值腺扁桃体肥大患儿的一线治疗方案是手术切除，术后评估是否需联合其他治疗。对于手术禁忌证或术后轻症患儿可经鼻吸入皮质类固醇激素治疗[7]，对于肥胖或超重患儿建议控制体重。

2.3 发作性睡病 发作性睡病是一种以嗜睡为主要特征的的睡眠-觉醒障碍疾病，多发生于快眼动睡眠期。常见的临床表现为日间过度睡眠、猝倒发作、入睡前/睡眠幻觉、睡眠麻痹。儿童及青少年发作性睡病一般起病在5岁以后，高峰为15岁[3]。根据国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3)将发作性睡病分为两型：(1)发作性睡病1型(伴有猝倒)，以脑脊液下丘脑分泌素1(hypocretin-1，Hcrt-1)水平显著下降为重要指标；(2)发作性睡病2 型(多不伴有猝倒)，通常脑脊液中Hcrt- 1水平无显著下降[3]。

目前普遍认为发作性睡病1型是由于下丘脑外侧区分泌素(Hcrt)神经元特异性丧失相关。下丘脑神经元刺激不同部位脑神经元，产生单胺、组胺和乙酰胆碱等递质来维持人体清醒状态，1型患者因其神经元特异性丧失而导致嗜睡发作。食欲素可以维持清醒状态，发作性睡病患者存在食欲素缺乏[1]。此外，发作性睡病与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)具有高度相关性。不同资料显示，90%以上1型患者携带HLA-DQB1*06:02[6，8]，但这种神经元缺失的机制尚不清楚。研究表明，甲型链球菌和H1N1流感病毒感染与1型发病有关[8]。总之，发作性睡病1型被认为是一种免疫性疾病，但目前尚缺乏敏感记物。

发作性睡病的核心特征是慢性(3 m)，日间过度睡眠，猝倒发作，入睡前/睡眠幻觉和睡眠麻痹。几乎每位患儿均有睡眠增多，部分患儿表现出多动和行为过激，可能与掩饰自身困倦疲乏感，最后出现记忆力减退、易激惹等行为问题，导致社会功能及学习功能受损，非故意伤害行为等安全问题也相应增加。出现猝倒发作的儿童发作性睡病约占60%～70%。研究表明，猝倒发作的临床特征属于复杂性低肌张力运动障碍，常表现为局部骨骼肌无力，如面部松弛、眼睑下垂、张口、舌脱垂及僵硬等面部表情，称为“猝倒面容”，不易被情感所诱发。此外，也可出现发作时言语含混不清。大多数儿童发作性睡病早期无猝倒发作，但在病程大约1 y后可能发展为猝倒症。发作性睡病的另一个特点是，患者会快速进入快眼动睡眠，部分患儿可有视觉幻觉，在睡眠开始或觉醒时形成影子形状的幻觉[6]，多数患儿幻觉形式趋于简单化，如看见彩色圆圈、动物或者人物影像。另外，睡眠瘫痪通常持续数十秒至数分钟，可由家长触碰、摇晃或与其讲话时终止。此时需注意与癫痫发作鉴别。此外，肥胖与性早熟，复杂性运动障碍，焦虑或抑郁均可见于发作性睡病患儿[6]。

事实上，半数以上成人发作性睡病患者起病于儿童时期，因对此病认识不足，从起病到确诊时间中位数可长达10.5 y。发作性睡病诊断以详细的病史为基础，并依赖以下方面：(1)系统体格检查，尤其神经系统检查除外中枢性嗜睡；(2)量表检测，如儿童日间嗜睡量表；夜间多导睡眠图检查(nocturnal polysomnogram，nPSG)、次日白天多次小睡潜伏期试验(multiple sleep latency test，MSLT)；(3)基因亚型测定；脑脊液中Hcrt-1水平测定。发作性睡病1型的诊断标准需同时满足患儿存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上；且满足以下其中之一：(1)猝倒发作；(2)或经过标准的多次MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象(sleep onset rapid eye movement sleep periods，SOREMP)，nPSG出现SOREMP可以替代一次白天MSLT中的SOREMP，或免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3。发作性睡病2型的诊断标准需同时满足以下5点：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上；(2)标准MSLT检查平均睡眠潜伏期 ≤8 min，且出现≥2次SOREMP，nPSG出现SOREMP可以替代一次白天MSLT中的SOREMP；(3)无猝倒发作；(4)未检测脑脊液中Hcrt-1浓度，或免疫反应法测得Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或>正常参考值的1/3；(5)嗜睡症状和/或MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释。

目前发作性睡病的治疗分为非药物治疗和药物治疗两方面。非药物治疗：如健康教育、处理猝倒发作及规律性日间小睡，良好的睡眠卫生以减少日间过度睡眠。药物治疗：目的在于改善症状以维持接近或高于正常的觉醒度及社会功能。近年来主要使用精神兴奋类药物，如莫达非尼、哌甲酯改善日间过度睡眠。抗抑郁药，如文拉法辛等控制猝倒发作。

2.4 异态睡眠 异态睡眠(parasomnias)通常被解读为在进入睡眠或睡眠过程中出现的不正常身体事件或经历。异态睡眠可发生在非快眼动睡眠(NREM睡眠)或快眼动睡眠(REM睡眠)期，如噩梦、睡眠麻痹。异态睡眠的觉醒障碍是在NREM睡眠和完全醒来之间的分隔状态。提高NR EM睡眠深度(如催眠药物或剥夺睡眠)或增加睡眠中皮质刺激(如环境声音或其他睡眠障碍)可能会加重异态睡眠行为。异态睡眠的不稳定状态、循环交替模式的脑电图生物标志物，被描述为一种具有睡眠副皮质兴奋的内在振动。如多动症、睡眠障碍性呼吸、先天遗传因子和外部感染(如嘈杂环境)可能会增加循环交替模式活动，并促进异态睡眠。另一种解释异态睡眠的原因是，在NREM睡眠期间，额叶激活导致基底神经节受抑制，在行为发生期间激活中枢模式发生器(即运动神经元功能组)引起。梦游包括走路或其他复杂行为，这些行为在慢波睡眠期发生，包括定向障碍、对问题的不完全反应、逆行性记忆障碍等。

夜惊和梦游常见于学龄前儿童，夜间恐怖发生率在3岁时可达21%，5岁时为13%。梦游在3岁时的发生率为2.6%，5岁时为5%[6]。梦游患儿较非梦游者更易出现困倦、疲劳、失眠、抑郁和焦虑症状，影响生活质量。部分性觉醒是梦游的主要特征，表现为定向障碍，有时会感到不安，有时会从慢波睡眠被迫醒来，持续时间通常为5～15 min，也可持续数小时。夜惊常突然发生，表现为极度焦虑、恐惧和困惑，常伴哭泣或尖叫，以及自主神经活动增强证据(如换气过度、心动过速、发汗和肌动病)。夜惊常于学龄儿童，5岁时发生率达峰值(34%)，7岁时最低(10%)[6]。因夜惊和梦游与部分性觉醒属同一范畴，5岁后夜惊患儿发生梦游的的可能性是无夜惊患儿的两倍。梦游特征是起床后移动或其他复杂行为，梦游过程中可表现出困惑或茫然，眼睛常睁开，偶尔焦躁不安，可能伴有不寻常动作或发生危险伤害事件(如跌伤或坠楼)。癫痫发作易发生于NREM睡眠期，可能导致NREM期觉醒增多。儿童及青少年期常见睡眠障碍(如夜惊、梦魇与梦游症)可能被误诊为癫痫性肌阵挛或其他癫痫发作，需注意鉴别。

异态睡眠的诊断主要建立在详细临床病史及相关录像记录基础上。家族史也是重要线索，梦游患儿家庭成员有相似病史的可能性较普通人群高两倍。引起睡眠剥夺的原因包括：睡眠剥夺本身(慢波睡眠补偿性增加)、酒精、药物(如苯二环类药物抑制慢波睡眠)和不良环境刺激(如慢波睡眠中突然出现噪音)。若临床病史提示非典型特征、伴随睡眠障碍(如阻塞性睡眠呼吸暂停)、潜在伤害性行为或癫痫发作鉴别时需要进行夜间多导睡眠检查。

觉醒管理首先包括家长睡眠卫生教育，让家长知晓儿童此类疾病的自限性质和良性预后。病期管理包括：注意安全措施(如使用卧室门窗锁、报警系统等)，告知触发因素和加剧因素。定期觉醒是一种对睡眠恐惧的管理技巧，有直接和远期益处。每晚均发生异态睡眠时，定期觉醒可能有效，具体指导照护者在晚上入睡后症状发生前15～30 min叫醒患儿，持续2～4 w。若发生频繁或严重事件，可能严重受伤、暴力行为或严重破坏家庭，可配合药物治疗。最常用的药物是慢波睡眠抑制剂，主要是苯二氮卓类药物或三环抗抑郁药。

2.5 睡眠相关运动障碍 睡眠相关运动障碍的常见类型有周期性肢体运动障碍(periodic leg movement during sleep,PLMS)和不宁腿综合征(restless leg syndrome，RLS)。PLMS特点是重复、刻板的下肢动作，呈持续动态过程。随年龄增长PLMS发病率增加，可发生于其他睡眠障碍疾病和某些医疗条件下，更多见于RLS患者。PLMS与交感神经活动增高有关，伴随夜间血压和心率突然增加，下肢肌肉关节伸展。PLMS不是一种简单的运动现象，其与皮质和自主觉醒间的相互作用是复杂动态过程，具体涉及的病理生理学机制尚不完全清楚[9]。

RLS特点是在夜间或静止状态下，腿部不自主移动、活动，运动后减轻。患儿常体验烧灼、抓挠或疼痛感觉，或有鲨鱼撕咬等怪异描述，常有睡眠中断、启动和维持睡眠困难。2013年国际RLS研究小组发布儿童RLS诊断标准如下：(1)患儿自己描述有移动腿的冲动，通常但并不总是伴随腿部不适感；(2)休息或不动时(躺或坐)，移动腿的冲动和不适感出现或恶化；(3)移动腿(行走或腿部伸展)时不适感部分或完全消失；(4)移动腿的冲动和不适感只在夜晚出现，或夜晚较白天严重；(5)上述症状需排除其他疾病症状(如肌痛、静脉瘀滞、腿部水肿、关节炎、痛性痉挛、位置不适、习惯性顿足)[10]。RLS患儿伴生长痛者较普通人群常见，发生率分别为80.6%和63.2%[10]。因此，部分RLS患儿肢体疼痛不能除外生长痛引起。RLS患儿常伴精神障碍，49.5%有情绪负面影响，包括缺乏活力、不能专注于学习等[10]。

睡眠相关运动障碍的治疗包括心理行为疗法[11]、睡眠眠干预等[12]。多巴胺激动剂可用于治疗PLMS[10]，但疗效存在争议。多数儿童RLS与血清铁降低有关，血清铁水平降低者可首选补充铁剂治疗[5]。

3 小 结

小儿睡眠受生理、生物节律、发育、社会环境、父母应激、学习训练等众多因素影响。 睡眠-觉醒周期和睡眠模式也处于不断发育成熟阶段。总体上，约有25%的小儿出现过睡眠问题，某些特殊群体小儿更易发生睡眠障碍，如精神发育迟滞、视力缺陷、注意缺陷多动综合征、抽动障碍、癫痫、孤独症、Rett综合征、急慢性疼痛、哮喘等。睡眠障碍疾病不仅影响睡眠本身，还与多种精神心理疾病相关或相互促进，约20%学龄儿童睡眠障碍可损害注意、认知、记忆、警觉和语言能力，造成学习和品行问题，影响亲子关系和母亲负面行为增多。随年龄增长，可能成为成年后睡眠障碍的主要预测指标之一[13]。因此，小儿睡眠障碍迫切需要更多关注，正确诊治和管理儿童睡眠障碍疾病尤其重要。