转化生长因子-β1与认知障碍的相关性研究进展

薛志远，徐 平

转化生长因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)是一种多功能的细胞因子，能够调节多种生理和病理过程，如参与胚胎发育、间质纤维化、肿瘤发生发展和炎症修复反应等。TGF-β1作为TGF-β1家族成员之一参与中枢神经系统疾病发生发展，如脑肿瘤、神经炎症、脑积水等。近年来TGF-β1与认知障碍的相关性引起广泛重视，作者从TGF-β1的生物学特征及对认知障碍的调节途径等方面进行综述。

1 TGF-β1生物学特征以及在中枢神经系统中的作用

TGF-β家族由缪勒氏管抑制质、骨形成蛋白、活化素、抑制素等40多种相关蛋白组成，迄今为止在哺乳动物共发现4种TGF-βs异构体：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3和TGF-β1β2。TGF-βs蛋白由2个分子量为12.5 kDa的亚单位借二硫键连接成双体产生，在人体中TGF-βs起初转录翻译生成的是含400氨基酸残基的前体分子(per-pro-TGF-β),在分泌前裂解掉一个信号肽生成非活性状态的多肽链前体(pro-TGF-β)[1]，在离子强度改变、蛋白水解酶或者酸化的作用下，pre-pro-TGF-β N端部分氨基酸残基被切除，转化为具有112氨基酸残基的活性TGF-βs[2]。TGF-β1是TGF-β家族中的最重要成员之一，激活TGF-β1通过3种典型受体(TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ)作用于靶细胞。活性的TGF-βs与TβRⅡ结合后构象将发生改变，并与TβRⅠGS结构域结合形成TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ复合物，TβRⅡ通过自身磷酸化激活自身提高对TGF-βs的结合力并产生丝氨酸/苏氨酸磷酸转移酶的活性，使TβRⅠ的GS结构域磷酸化激活，导致TβRⅠ特异性的识别和激活下游信号分子SMAD蛋白家族，从而调控多种基因及生物学的表达。在中枢神经系统TGF-β1广泛分布于海马、中央核、杏仁核、中脑、脑桥和延髓网状结构等。TGF-β1在神经系统中的生理作用复杂且广泛，如：促进神经再生、延缓神经元死亡、为神经元提供营养和代谢支持、改善突触重塑、参与多种信号转导等，但具体机制尚未完全清楚。Taylor等[3]研究发现TGF-β1可促进小胶质细胞的稳态和发育，调节小胶质细胞表型并维持免疫耐受，是神经炎症免疫的“调解员”，此外，少突胶质细胞前体细胞可通过调控TGF-β1维持血脑屏障的完整性[4]。

2 TGF-β1与认知功能障碍的相关性

首先,TGF-β1在脑组织内含量丰富,分布于与学习记忆相关的海马区。突触是神经元之间信号传递、结构和功能的连接点，在神经系统的发育成熟和学习记忆等生理过程中起着至关重要作用，而TGF-β1被认为是促进突触形成所必须的分子[5]。其次，TGF-β1在认知障碍疾病中容易被激活并参与病理生理学过程，例如：在阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)中TGF-β1信号转导的缺乏与Aβ病理学和神经纤维缠结形成有关，TGF-β1通过诱导CDK抑制p21和p27的表达促进有丝分裂后神经元分化对抗Aβ毒性发挥神经保护作用之一。另外，TGF-β1可通过PI3K促进tau-磷酸化酶、糖原合酶激酶合成来预防Aβ诱导的tau蛋白过度磷酸化[6]。卒中可伴有认知障碍，Yu等[7]在缺血性脑卒中模型中发现TGF-β1可缩小梗死灶面积，对脑组织起保护作用，提示TGF-β1可能是缺血性脑损伤的治疗靶点。总而言之，认知功能障碍的发病机制复杂，TGF-β1通过多种途径参与认知功能的调节。

3 TGF-β1参与调节认知障碍的途径

3.1 TGF-β1与突触可塑性 突触可塑性指一定条件下通过调整其形态而改变功能的能力，海马长时程增强(long-term potentiation，LTP)是突触可塑性的一种表现形式，被证实为学习和记忆的分子底物[8]。TGF-β1是神经保护和营养因子，在突触传递中发挥作用，Caraci等[9]发现在野生小鼠体内外源性补充TGF-β1能够将早期LTP转化为晚期LTP，应用特定的TGF-β1抑制剂SB431542阻断内源性TGF-β1信号通路将损害小鼠LTP和物体识别记忆，这说明TGF-β1在LTP和记忆的生理机制中潜在作用。也有研究证实TGF-β1调节特异性发育阶段的颗粒细胞发育，形成兴奋性突触，调节突触蛋白的表达[10]。在海马CA1区，突触后致密物与NMDA受体之间的相互作用的变化，将直接影响哺乳动物的学习和记忆等认知功能的改变，而TGF-β1可促进神经元树突向外生长，增强谷氨酸诱发电流，改变离子型NMDA受体在海马中的表达和功能[11]。

3.2 TGF-β1与小胶质细胞 小胶质细胞作为中枢神经胶质细胞的重要成员之一，通过NF-κB信号通路、Toll样受体信号通路、MAPK信号通路、JAK-STAT信号通路、PPAR信号通路、Notch信号通路对神经炎症调控。TGF-β1是小胶质细胞发挥功能和成熟的关键调节因子[12]，研究发现TGF-β1抑制胶质细胞和T细胞介导的神经炎症，从而减轻AD相关的神经变性[13]。帕金森病患者常合并路易体痴呆，出现波动性认知功能障碍，Chen等[14]发现TGF-β1能降低多巴胺能神经元丢失和胱天蛋白酶-3/9活化，且通过Smad3信号通路途经抑制小胶质细胞炎症反应在帕金森病中发挥神经保护作用。脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是破坏性脑卒中的一种亚型，常因高血压导致脑血管破裂引起，大部分幸存者存在认知功能障碍，甚至出现痴呆，Taylor等[3]研究发现ICH后90 d患者血浆TGF-β1升高，TGF-β1途径激活增加，小胶质细胞IL6基因的表达，降低TGF-β1在ICH后可调节小胶质细胞介导的神经炎症并促进功能认知恢复。TGF-β1可通过调节小胶质细胞活化来维持血压平稳[15]。

3.3 TGF-β1与神经递质 多巴胺是中枢神经系统重要的儿茶酚胺类神经递质，在运动、认知功能中起重要作用。Luo等[16]发现TGF-β1可支持调节多巴胺神经元中树突生长，TGF-β1 mRNA水平变化对多巴胺神经元及GABA能神经元的兴奋性与抑制性平衡产生影响，TGF-β1表达增加可逆转小鼠学习缺陷。此外，Tapia-González等[17]发现，在TGF-β1/Smad3信号通路中，下游Smad3在α-突触核蛋白和多巴胺具有稳态作用，且TGF-β1/Smad3信号转导途径对神经起保护作用。兴奋性氨基酸类神经递质如谷氨酸等参与突触兴奋传递、学习记忆形成等过程。Koeglsperger等[18]发现在中枢神经系统中，TGF-β1缺乏导致星形胶质细胞谷氨酸转运蛋白GLT-1和GLAST丧失，导致小鼠海马区谷氨酸摄取减少,并且TGF-β1可减弱海马神经元中GluN2B介导的钙信号来维持神经元的存活及突触重塑。同样，乙酰胆碱是中枢胆碱能系统中另一种影响认知功能的重要神经递质，TGF-β1可通过负反馈机制下调神经激肽1受体和毒蕈碱性ACh受体的表达[19]。

3.4 TGF-β1与肠道微生物菌群 近年来，越来越多的研究支持微生物-肠-脑轴的存在，肠道微生物群可能通过神经、内分泌和免疫途径等影响大脑的功能和行为。TGF-β家族中TGF-β1和TGF-β2与肠道微生物菌群组成相关[20]，肠道内的部分细菌能产生淀粉样蛋白，如大肠杆菌分泌的淀粉样蛋白与Aβ42具有相似的分子结构和免疫活性，通过与小胶质细胞表面的TLR2受体结合释放炎症因子加重AD脑内的炎症反应[21]，而TGF-β1可调控小胶质细胞的增殖活化，这很有可能说明TGF-β1、肠道微生物菌群及小胶质细胞之间存在联级反应并参与认知障碍过程。

3.5 TGF-β1与脂联素 脂联素是由脂肪细胞分泌的一种特异性蛋白。在大脑海马区脂联素受体含量丰富，脂联素可通过与脂联素受体结合，激活中枢神经系统的信号通路参与调节大脑功能。Waragai等[22]研究发现高水平脂联素可延缓AD进展。此外，有研究报道阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征伴有认知障碍患者血清脂联素含量降低[23]。研究证实，在AD、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征伴有认知障碍患者体内存在复杂神经炎症反应，小胶质细胞是大脑免疫反应的第一道防线，可通过腺苷酸激活蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)等信号通路调节神经炎症，而程捷瑶等[24]发现脂联素可通过激活AMPK信号通路降低TGF-β1含量来抑制TGF-β1/Smad3通路。因此脂联素极其有可能通过AMPK-TGF-β1-小胶质细胞途径实现对认知障碍的调节。

综上所述，认知障碍的病理生理机制复杂，TGF-β1可通过多种途径调节改善认知功能，未来也许它将成为各种类型认知障碍的共同治疗靶点，真正实现TGF-β1在认知障碍方面的临床应用价值。