布鲁氏菌病复发1例报告并文献复习

黄宁 朱蕾 张建勇（通讯作者）

（1遵义医学院研究生 贵州 遵义 563000）

（2遵义医学院呼吸二科 贵州 遵义 563000）

布鲁氏菌病（brucellosis），简称“布病”，是由布鲁氏菌引起的、以人和动物为主要传染源的细菌性传染病，全球每年约有50万新发病例，近年发病率呈攀升趋势。我国布病流行分布以东北、华北地区较多[1]。布鲁氏菌可通过多种传播途径侵入人体，引起一系列变态反应和免疫反应。人布病表现以高热、乏力、多汗、肌肉酸痛、关节炎症及肝脾、淋巴结肿大等最为常见[2]，如病情迁延可导致败血症，严重者可累及多个系统器官功能受损，临床表现复杂多样且不典型，极易误诊，且抗生素治疗后容易复发。故现将复发布病1例报道如下并做文献复习，以提高广大临床医生对该病的认识。

1.临床资料

患者，43岁，女性，因“咳嗽、发热10余天”于2018年3月入院。受凉后出现咳嗽、咳痰，以干咳为主，痰量少，伴间断性发热，以下午及夜间低热为主，最高体温39.7℃，伴畏寒、多汗、乏力，咳嗽剧烈时伴头昏、头痛，无关节痛、肌肉痛。10个月前曾诊断为“羊布鲁氏菌病”合并“亚急性甲状腺炎”，治疗好转出院，一直服用糖皮质激素治疗。患者居住于布病流行区域，有家畜及山羊长期接触史。入院查体：生命体征平稳，神清，全身皮肤黏膜无皮疹，左侧颈部及双侧腹股沟区可触及数枚花生粒大小淋巴结，质稍韧，无触痛及溃破。咽部稍充血，甲状腺II度肿大，质软，轻触痛，活动度可。心、肺、腹部、四肢及神经系统查体均无异常。辅助检查：胸部CT：右肺中叶少许肺炎及纤维化病灶，左下叶少量肺炎，双侧少量胸腔积液。心脏彩超：左房饱满、心包少量积液及三尖瓣轻度反流。心电图正常。浅表淋巴结超声显示左侧颈部IV区淋巴结肿大、双侧腹股沟探及淋巴结及甲状腺左叶混合回声结节。甲状腺摄碘率检查提示摄碘功能明显减低。腹部超声未见明显异常。外周血：T-SPOT.TB试验阴性，C-反应蛋白69.60mg/L，血沉62mm/h，LDH 311U/L，TG 422.0ng/ml，血钾3.29mmol/L，血培养为马耳他布鲁氏菌生长。血常规、肝肾功、凝血功能、二便常规、PCT、心肌酶、乙肝五项、抗环瓜氨酸抗体、类风湿因子、抗核抗体+抗核抗体谱均未见明显异常。诊断：①马耳他布鲁氏菌病（又称羊布鲁氏菌病）；②双侧细菌性肺炎并类肺炎性胸腔积液；③亚急性甲状腺炎；④低钾血症。

该患以“发热原因”收入呼吸科，予头孢孟多酯抗感染、止咳化痰等对症处理，后因血培养检出马耳他布鲁氏菌而转感染科治疗。患者10个月前曾因“咳嗽、发热、乏力”就诊于我院，血细菌培养提示羊布鲁氏菌生长。首次诊断为“①羊布鲁氏菌病；②亚急性甲状腺炎”，予多西环素片+利福平胶囊+左氧氟沙星、及泼尼松片治疗1周后症状明显好转，予出院继续口服多西环素片+利福平胶囊8周。本次入院考虑为布病复发，继续采用三联抗生素（多西环素片100mg，bid 口服；利福平胶囊900mg，qd口服；左氧氟沙星0.3g静滴bid）抗感染治疗；针对亚甲炎继续予强的松10mg，tid口服。1周后患者症状好转，复查血沉、C-反应蛋白无明显异常予出院，院外继续口服多西环素片、利福平胶囊6周。近期电话随访患者病情好转，无特殊不适，未到医院复查。

2.文献复习

以“布鲁氏菌、布鲁氏菌病、布病、复发”为检索词检索中国知网、万方及维普数据库，从2000至今的相关文献83篇，其中大部分为流行病学分析及Meta分析。以“Brucella、Brucellosis、relapse、recurrence”为检索词检索PubMed数据库，共检索到168篇国外文献，其中大部分为综述，复发病例相关文献23篇，近5年的共11篇。文献表明，布病流行范围甚广，传播途径多样，传染源众多，临床表现复杂且不典型，极易误诊。作为一种胞内寄生菌，感染人体后难以彻底治愈，容易导致疾病迁延不愈或复发，对患者造成巨大的躯体痛苦和经济负担。

早在1886年，英国军医Bruce在马尔他岛从死于“马尔他热”的士兵脾脏中首次分离出“布鲁氏菌”[3]，是一组微小的兼性胞内寄生的革兰氏阴性球杆菌。传统分类方法将其分为羊、猪、牛、犬、沙林鼠和绵羊附睾6个生物种共19型，致病力因其生物种、型和菌株的不同而各异[4]，其中羊种菌B.melitensis对人致病力最强，其次为猪种菌、牛种菌，其余几种对人体致病力弱[5]。布鲁氏菌与其他的细菌性病原体相比，缺乏经典毒力因子（如菌毛、鞭毛、外毒素、溶细胞素、毒性质粒等），并且在宿主体内寄生以及在巨噬细胞内复制，相关机制尚不明确。布鲁氏菌侵入人体后，可随淋巴液到达淋巴结，在人体免疫力较强或病原菌致病力低下时，被巨噬细胞吞噬杀灭，反之则在宿主细胞内持续生长繁殖，形成局部原发病灶，相当于潜伏期，也被称为淋巴源性迁徙阶段，持续时间大多为1～3周，少数可长达数月甚至超过1年。最终巨噬细胞因病原菌的大量繁殖而破裂死亡，菌体重新进入淋巴液和血液循环，形成菌血症，并再次被血流中的巨噬细胞吞噬，在全身各处的单核-巨噬细胞系统内繁殖，以肝、脾、淋巴结、骨髓等为主，形成新发感染灶，称为多发性病灶阶段。当巨噬细胞不能完全吞噬病灶内所释放出的病原菌时，布鲁氏菌开始在胞外生长，造成败血症。含有20多种蛋白抗原和脂多糖的布鲁氏菌，释放的内毒素也会与菌体其它成分共同作用，引起毒血症。

布病的临床表现复杂多样，没有特异性。80%的患者起病缓慢、症状不典型，以类似于重感冒表现为前驱症状，出现顽固性咳嗽、咳痰、发热，伴淋巴结肿大，本例患者与上述表现相符，但该患无肝脾肿大、皮疹、鼻衄及便血等，也尚未发现其他合并症，原因可能是因为病程短，干预及时且首次治疗效果好。布病的典型热型是波浪热，多汗是较为突出的症状之一，其特点是与患者是否正在发热无关，出汗严重者可致虚脱，此症状也见于本例患者。布病严重时可同时累及多个系统器官[6]，其导致的关节炎以肩、腰、髋、膝部等大关节多见，呈游走性针刺样疼痛，易误诊为类风湿性关节炎。泌尿生殖系以睾丸炎、附睾炎引起的睾丸肿痛多见，多为单侧发病，少数可合并鞘膜积液、前列腺炎或肾盂肾炎[7]。女性患者出现卵巢炎、输卵管炎、子宫内膜炎等，可伴乳房胀痛，但人类流产或不孕的病例少见。神经系统症状以神经根受累而引起的坐骨神经、肋间神经、三叉神经等疼痛为主[6]。神经性布鲁氏菌病（Neurobrucellosis）是致命性布病（1.7～7.0%的流行率）罕见的并发症[8]，因脑膜、脑脊膜受累而致脑膜脑炎、脊髓炎等，表现为行为异常、嗜睡、剧烈头痛、发热、脑膜刺激症阳性等。此外，本例患者临床特征及影像学检查提示双肺肺炎及胸腔积液，应考虑肺部受累。肺布鲁氏菌病也是较为少见的并发症，一般表现为肺实变、大叶性肺炎、胸腔积液等，而表现为支气管炎、肺部结节影的更加少见，可行痰和胸腔积液的细菌培养。

布病极易误诊或漏诊，本例患者两次入院均以咳嗽、发热为主要表现，收入呼吸科按肺炎诊治。在流行地区，原因不明的发热都应该想到布病的可能。细菌学培养是布病诊断的“金标准”，也是本例患者最重要的确诊手段之一，但由于该菌生长缓慢、培养周期长、对环境要求高及分离鉴定困难，需谨慎避免假阴性而造成漏诊[9]。血清学诊断方法包括：（1）血清凝集试验（SAT），可直接检测脂多糖抗原的抗体，但在疾病早期阶段及阻断抗体的存在下，可能出现阴性[10]；（2）酶联免疫吸附试验（ELISA），分为间接ELISA（IELISA）和竞争ELISA（CELISA）， CELISA相较于IELISA而言，可避免交叉反应引起的假阳性，此外CELISA还可用于多种属布鲁氏菌检测，是近年来的研究热点；（3）补体结合实验（CFT）和抗人球蛋白试验（Coomb’s）是目前得到广泛应用且被公认为血清学中较为准确的方法[11]。近来有报道称，PCR技术如巢式PCR可能比血清学检测更具特异性和敏感性，可能成为诊断布病早期感染和早期发现复发及慢性化的有力工具[10]。

布病治疗以抗生素为主，同时还包括疫苗接种。WHO推荐首选一线方案为多西环素200mg/d+利福平600～900mg/d的二联疗法，疗程6周。但有研究表明，与二联方案相比，三联疗法在缓解症状方面具有更快的作用和更高的疗效[12]。治疗布病常用的抗生素有利福平、多西环素、链霉素、四环素、强力霉素、氯霉素、氨基糖苷类和喹诺酮类等。2018年Fanjie Meng等人对来自14个具有广泛特征的RCTs的1383例布病患者进行Meta分析，结果显示，使用链霉素联合强力霉素或多西环素治疗布病，可能是较利福平有更高治愈率和更低复发率的优选治疗方案[13]。2017年Mohammad等人研究报道，与多西环素+链霉素（DS）的两药方案相比，多西环素+链霉素+羟氯喹（DSH）三药联合应用，可加快临床症状和体征的改善，而治疗失败和复发病例均有所减少。但其确切机制尚不明确，认为可能是细胞内酸性环境利于布鲁氏菌初始增殖、存活及毒力增强，而碱化细胞内环境不利于病原体生存，达到提高治疗效果的目的。同时，链霉素在碱性环境中可与强力霉素起到更强的协同作用，羟氯喹还可加强多西环素的效果[14]。新疆地区590例布病患者的一项研究显示，WHO推荐的二联方案适用于无并发症的急性期布病患者，但在合并有骨关节炎等并发症时，多西环素+利福平+左氧氟沙星治疗后显示复发率非常低。推荐对于有并发症或慢性感染的患者，除一线药物外，还应加用喹诺酮类或头孢菌素治疗至少12周[12]。

据统计，布病复发率大约为6～10%。目前根据患布病后保护性抗体消失的时间来区分复发和新发患者,以首次患病治愈后一年之内发病者为复发,一年以上再次发病者为新发患者[15]。本例患者考虑为复发，初诊时采用的三联抗生素治疗方案效果好，本次复发入院继续予上述治疗方案。值得注意的是，该患仍长期居住于布病流行区，有持续的家畜及山羊接触史，生活环境并没有得到改善，增加了复发的风险，再次入院应考虑改用其他三联抗生素方案，并适当延长抗生素疗程，以避免耐药和再次复发。

布鲁氏菌属于胞内寄生菌，感染后难以被彻底清除，而在流行地区增加动物疫苗接种率可以从源头控制布病的流行。目前布病的疫苗大体分为两种，分别用于动物和人体。人用活疫苗主要有104M和19-BA等，由于副作用多、保护力及安全性的原因而尚未广泛使用，基因工程疫苗有望取代弱毒苗[16]。

鉴于布病临床表现不典型而极易误诊，临床医生对于以不明原因的发热及多系统损害为主要表现的患者，尤其是来自疫区者，要高度警惕布病可能；对已经确诊布病的患者，要选用恰当的治疗方案和疗程，远离牛羊猪等家畜，以避免复发。