DCE-MRI定量与半定量分析在类风湿关节炎活动度评估中的应用研究进展

高凯乐，张凤翔

（1.包头医学院，内蒙古 包头 014040；2.内蒙古鄂尔多斯市中心医院影像科，内蒙古 鄂尔多斯 017000）

3 000多年前的北美洲古代人类骨骼已提示有类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的存在。据统计［1］，RA发病年龄多在20～45岁，女性是男性的2～4倍。病因及发病机制尚未完全明确，研究［2］证实主要与遗传因素、感染因素及性激素等相关。RA的临床发病隐匿，常对称性侵犯周围关节，以手（足）小关节为主，表现为小关节梭形肿胀、疼痛，关节外表现常累及呼吸、循环等多个系统［3］。由于炎症反复发作或治疗期间不间断停药，导致病程反复，因此临床多用疾病活动性评分（disease activity score，DAS）、疾病活动指数、美国健康评估问卷等方法评估RA的活动性，但医师及患者的主观性较大［4］。

影像学检查作为重要的临床辅助手段，对临床实施正确治疗措施有着不可替代的作用。X线及CT检查作为传统的检查方法，主要显示骨质破坏情况，但因软组织分辨力较低，仅能确诊中晚期RA；超声对软组织的穿透性较好，但对骨质显示较差。MRI应用于肌骨系统中不仅可提高软组织分辨力，还能够清晰显示骨髓水肿，这一征象对RA的早期检出有一定优势。如Teruel等［5］对RA患者腕关节骨髓水肿区的骨质灌注参数进行多模态MRI+HRCT研究显示，在骨髓水肿区和滑膜区域观察到显著升高的测量值（P＜0.05），水肿区域显著增加的数值表明骨的重建和炎症的活动性。说明MRI和HRCT相结合的多模态方法可评价骨髓水肿和骨侵蚀，是判断RA活动性的新型成像手段。

1 DCE-MRI对RA的量化评估方法

MRI动态对比增强扫描（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）指获取静脉内快速注射含钆（Gd）对比剂之前、期间和之后图像的快速MRI序列，是一种新兴的用来评估肿瘤血管生成的成像方法［6］。RA组织学表现为滑膜细胞肥大增生，滑膜下结缔组织淋巴细胞、巨噬细胞及浆细胞浸润，大量新生血管形成；DCE-MRI用于RA的敏感性在于检测新生血管及增生滑膜，提供一种非侵入性观察滑膜病理改变的方法。

1.1 半定量研究 半定量研究是DCE-MRI的一种量化评估方法，是指在获得动态增强扫描图像后通过后处理，在选定层面组织或器官的ROI获得其动态过程的信号变化，并得出TIC，TIC反映的是对比剂在该组织或器官中浓度的动态变化，用于评估病灶局部的生理和病理改变。常用的半定量参数包括：强化开始时间、达峰时间（time to peak，TTP）、最大信号强度（maximum signal intensity，MSI）、最大斜率（maximum slope，Slopemax）、TIC曲线下面积（area under concentration-time curve，AUC）等，描述的是每个体素或ROI TIC的形状和构成。半定量参数易于测量，同时可提供质量和对比度良好的伪彩图。孙雁等［7］运用该方法对RA患者手及腕关节检查，对TIC、血流动力学参数及28个关节DAS（DAS28）评分进行分析，结果显示RA活动组滑膜TIC呈速升平台型或速升缓升型，缓解组呈缓升平台型，且RA活动组滑膜早期强化率、相对强化率分别与DAS28评分呈正相关。说明DCE-MRI半定量参数可用于RA研究，这与Kobayashi等［8］认为TIC形状及构成分析是一种客观评估RA方法的研究结果一致。

1.2 药代动力学模型化的定量研究 定量研究是DCE-MRI另一种量化评估方式，关键在于选择与之匹配的药代动力学模型。第一代DCE-MRI药代动力学模型由Tofts等［9］于20世纪90年代提出，多称之为Tofts模型。这一经典的模型重点阐明对比剂在人体内主要分布在细胞外-血管外间隙（EES）及血浆或血管内的观点。随后，人们又根据不同的条件提出了多种药代动力学模型，如Tofts扩展模型（extended tofts model，ETM）、LM模 型（levenberg-marquardt）、BM模型（bayesian method）等［10］。药代动力学模型的优点是定量参数可进行定量、精准地评估，可重复性程度高，便于标准化。目前最常用的仍是Tofts模型，其定量参数主要包括：血浆与EES间的容积转移常数（Ktrans）、血浆与EES间的速率常数（Kep）、血管外-细胞外间隙容积分数（Ve）、血浆内对比剂的容积（Vp）等［11］。关于评估RA的模型选择，Ledsam等［12］对比了RA患者ROI的3参数Tofts模型（modified tofts model，MT）和4参数双室交换模型（two-compartment exchange model，2CXM）的滑膜增强情况，结果显示2个模型都很好地拟合了数据且效果相似，但相对于平均值的偏差，MT显著低于2CXM，2CXM测定的定量参数无统计学上的优势。所以，评估RA滑膜，标准MT模型是最优建模选择。曾伟科等［13］应用该模型对经临床病理确诊的RA患者行双手腕关节DCE-MRI检查，将滑膜病理Krenn评分、临床DAS28评分及血清学数据进行进一步探讨发现：RA患者腕关节滑膜病变Ktrans值为（1.27±0.59）mL/min，Krenn评分为（3.38±1.53）分，DAS28评分为（4.80±0.94）分；Ktrans与Krenn评分、DAS28评分均呈正相关（r=0.698，P＜0.01；r=0.510，P＜0.05）；Kep、Ve、Vp及TTP、AUC、Slopemax与Krenn评分、DAS28评分及血清学检查各指标之间无相关性（P＞0.05）；滑膜炎症重度组Ktrans值明显高于轻度组（t=4.05，P＜0.01）；该研究用金标准证实了Ktrans值可用于反映RA患者临床及滑膜病变的进展程度。

2 DCE-MRI在RA早期诊断及疗效评价中的应用

RA是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，特征性病理改变为血管翳的形成，依据RA滑膜炎活动性程度或血管化程度可分为炎性血管翳（血管化血管翳）、纤维性血管翳和混合性血管翳。血管翳的MRI信号及强化程度与其内部血管化程度密切相关，Wojciechowski等［14］通过DCEMRI和欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎临床试验结果测量组（EULAR-OMERACT）评分评估RA患者手腕滑膜炎，结果显示MRI评分与DCE-MRI图像中强化区域的像素数量呈显著相关性。说明DCE-MRI可通过增生的血管情况对滑膜病变进行量化评估。

2.1 早期RA中DCE-MRI的应用 早期诊断、治疗是影响RA预后的关键，多数研究将病程在12个月之内定义为早期RA。张慧博等［15］根据病程（12个月内）将病例分为早期组及确诊组，并采用国际类风湿关节炎MRI评分系统（outcome measures in rheumatoid arthritis clinical trials-rheumatoid arthritis MRI score，OMERACT-RAMRIS）评分系统比较分析2组结果，发现骨髓水肿和骨侵蚀的MRI征象对早期RA具有重要诊断价值。另Müller-Lutz等［16］发现尽管小关节内空间有限，但DCE-MRI的半定量和定量分析依旧适用于显示软骨损伤与活动性滑膜炎症。因此，DCE-MRI对早期RA的发现，有着不可替代的优势。

临床中初诊的骨关节炎多为未分化性关节炎（uniformed arthritis，UA），仅部分患者转化为RA，在预测病程的转换中，Lei等［17］随访81例UA患者1年后，将确诊RA组与非RA组患者的TIC各项指标对比表明MSI、Slopemax、AUC对预测UA向RA转归具有较高的临床价值，灵敏度为94.6%，特异度为88.6%，因此DCE-MRI半定量参数对临床早期诊断、早期治疗RA具有重要指导意义。在部分早期RA患者中，血清学及X线检查均为阴性，需与早期骨性关节炎（osteoarthritis，OA）患者进行鉴别诊断，王宇等［18］研究发现，RA患者比OA患者的滑膜强化率更高，速度更快，滑膜增厚程度更大，说明DCE-MRI通过滑膜强化率和滑膜厚度等量化指标可在早期阶段鉴别RA和OA。DCE-MRI对区分治疗引起的量化参数变化及测量参数的固有变异性至关重要，目前尚未建立健康受试者关节信号基准，因此Rastogi等［19］对健康志愿者分别在试验开始、第12、24和52周对手腕行DCE-MRI成像，并用MRI评分和量化参数图的方法分析DCE-MRI。与基线处相比，最大增强和初始增强为1.2±0.07和0.001±0.000 8，且1年中的变化不超过0.04。全年参数（基线，第12、24、52周）的变化如下：最大增强均值为1.26±0.07、1.25±0.06、1.27±0.11、1.29±0.08，初始增强率均值为0.001±0.000 8、0.001±0.000 5、0.002±0.001、0.002±0.001。这些值从基线开始的最大变异为：最大增强均值第52周为0.04±0.02，初始增强率均值第52周为0.000 6±0.000 9），获得的量化参数与MRI滑膜炎评分具有显著相关性。说明增强扫描时健康人的滑膜也会出现强化，但用定量DCE-MRI方法获得的参数测量值的变异低且稳定，表明其适合应用于炎性关节病的纵向研究。同时该结果还提供了使用MRI评分和DCE-MRI参数评估RA患者的临床缓解目标值的参考范围，说明DCE-MRI具有定量测量早期RA中炎症活动的巨大潜力。

2.2 RA治疗评价中DCE-MRI的应用 起初动物实验中，Chang等［20］在小鼠中诱导关节炎，在关节炎进展的不同阶段和甲氨蝶呤治疗后3周获得小鼠的扫描图像，发现通过DCE-MRI扫描可检测滑膜关节中的炎性变化并区分疾病的活跃期和稳定期；说明DCE-MRI定量参数可作为监测疾病进展和治疗效果的指标。临床试验中，对比正常人及改良抗风湿药治疗前后的RA患者，Axelsen等［21］研究发现滑膜体积的DCE-MRI量化参数可区分早期RA患者和健康人，增强体素数目及相对强化率的降低显示出对治疗期间变化的敏感性。该结果与Beals等［22-23］研究认为在抗风湿药物规范治疗下，DCE-MRI能有效评估RA炎症活动性和关节的损伤进展一致。与使用药物治疗与安慰剂相比，John等［24-25］研究发现药物治疗可减少滑膜炎，药物治疗组腕部Ktrans值较开始大幅下降（P＜0.001）。

尽管临床症状已缓解，但RA中的滑膜炎症和关节破坏可能仍会进展，正确判断RA活动性对优化治疗结果非常重要。Cimmino等［26］应用肢体专用MRI线圈随访RA患者使用利妥昔单抗治疗过程中滑膜的变化情况。在开始、第4、24周后进行优势手的DCE-MRI扫描，并使用OMERACT-RAMRIS评分和DCE-MRI技术计算腕部滑膜早期强化率和相对强化率，发现在研究期间DAS评分显著降低（P=0.005），与手腕滑膜炎的DCE-MRI评估结果相一致，而RAMRIS评分在研究中无变化，证实了利妥昔单抗良好的临床疗效及DCE-MRI量化参数较MRI评分更加敏感。虽然DCE-MRI越来越多地用于检测RA中的滑膜炎症，但MRI研究结果从未直接与滑膜组织中的组织学改变相比较。因此，Vordenbaumen等［27］在RA患者中，先进行手的DCE-MRI扫描，后在成像手的第二掌指关节进行关节镜引导的滑膜活组织检查。在第二掌指关节中评估最大增强程度，早期增强速率和最大增强速率，同时对滑膜活组织检查进行染色以确定滑膜炎评分。结果显示第二掌指关节的最大增强程度与滑膜炎评分（r=0.743，P=0.02）、肥大的细胞数（r=0.789，P=0.01）和细胞密度（r=0.842，P=0.004）显著相关。从而得出结论，DCEMRI评价RA关节滑膜组织的量化参数可反映滑膜组织学改变，是一种无创评估RA组织学改变的检查方式。

综上所述，RA作为一种特殊的炎性病变，具有类肿瘤性疾病的生物学生长行特性，DCE-MRI定量与半定量分析可提供关于血管生成方面的信息用于RA活动度的评估具有独特优势，但也存在一些局限性，如半定量分析的结果受不同的采集方法和受检个体的影响，使得患者间和不同研究间的结果难以直接比较；数据后处理过程中选取动脉函数的方法存在较大的不一致性，可能使数据产生偏差。在肿瘤性病变的探索研究中，多模态结合评估已成为当下研究热点，而多模态用于RA活动性评估有待进一步研究证实。