妊娠期乳腺癌的诊疗新进展

牟鳄贤，王浩 综述，李卉 审校

610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 乳腺外科

妊娠期乳腺癌(gestational breast cancer，GBC)又称作妊娠相关乳腺癌(pregnancy associated breast cancer，PABC)，是指发生于妊娠期和(或)哺乳期的乳腺癌，包括从妊娠起始至分娩后1年内新发生的乳腺癌，是一种发病率较低的特殊类型乳腺癌[1-2]。该疾病整体发病率较低，临床较为少见，一项美国加利福尼亚的多中心研究中显示,每万例活产中仅诊断1.3例乳腺癌[3]。但其在女性妊娠哺乳期合并恶性肿瘤中发病率居第2位，仅次于宫颈癌，高于黑色素瘤、肺癌等[4-5]。PABC的临床表现、诊断、治疗和预后等方面都有特殊性，约有60%以上的患者在就诊时即有淋巴结转移，5年总体生存率小于30%，且分子分型大多较差[6]。早期的诊断、规范化的治疗、能否行保乳手术或乳房重建术、能否行化疗、提高母婴生存率是目前被广泛探讨的问题。本文将结合相关文献及2019年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌治疗指南对PABC的流行病学、诊断、治疗和预后等方面进行总结和探讨，以期为广大肿瘤界同仁提供新的诊疗思路。

1 流行病学

国外统计数据指出，PABC的发病率在乳腺癌中比例为0.76%～3.80%，平均发病年龄约在(33.4±1.7)岁[7]。每100 000例新生儿中约有15～35位母亲罹患PABC[8]。近年来，随着我国乳腺癌整体发病率的升高和生育年龄的延迟，PABC的发病率也有逐年升高的趋势。国内多篇文献报道PABC发病率明显高于国外，平均发病率占乳腺癌的7%，这可能与我国开放二胎政策、生育年龄延迟与乳腺癌发病高峰重叠及哺乳时间较长有关[9-11]。

2 PABC的诊断

PABC的临床表现与非妊娠期乳腺癌相似，主要表现为无痛性乳房肿块，偶可表现为乳头血性溢液，局部进展至晚期可表现为乳头内陷、皮肤破溃、腋窝及锁骨上淋巴结肿大等症状[12]。妊娠及哺乳期间，孕产妇乳房腺体在雌、孕激素的影响下增生肥大，乳房变得致密，肿瘤不易被早期发现，且发现肿块时也容易被误诊为增生的腺体或乳腺脓肿，故大多数PABC易被误诊或延迟诊断，这也是导致其预后较差的一个主要原因[13-14]。故妊娠期妇女进行细致而全面的乳房体检及适当的辅助检查尤为重要[15]。妊娠妇女在首次产检时应常规进行乳腺检查，推荐产科医师对妊娠妇女从妊娠早期就开始常规进行乳房和腋窝体检，一直延续到哺乳期结束。乳腺超声检查用于诊断PABC具有安全、简便、无创、无放射性等多项优势，可广泛用于妊娠期女性[16-17]。有射线的检查可能对胎儿造成影响，一般认为小于0.1 Gy的剂量对胎儿无明显影响，0.1～0.5Gy可能会增加危害，2.5Gy一定概率将导致胎儿发生畸形或智障，而3.0Gy以上可能会引起流产[18]。妊娠期间每侧乳腺进行标准的2张钼靶摄片，对胎儿的投射剂量仅为0.004 Gy，且准确性可达到80%[19]。故在对下腹部和盆腔遮蔽的情况下，可安全进行乳腺钼靶检查。乳腺MRI平扫具有良好的软组织分辨率、无射线、敏感性及特异性高等优点，可用于评估乳腺肿瘤大小及引流区域淋巴结情况。但增强MRI检查存在争议。动物实验证明增强剂钆能通过胎盘，引起胎儿异常。临床上多在怀疑有肝、脑转移时谨慎应用[20]。粗针穿刺病理学检查在PABC患者中是安全可行的，以尽早明确其雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,Her-2)状态，为下一步诊疗方案的决策提供依据。胸部X线、腹部彩超及腋窝淋巴结细针穿刺多被用于评估患者的疾病分期情况，但CT检查因放射剂量较大，不推荐常规应用[21]。

3 PABC治疗原则

2019年最新发布的NCCN乳腺癌治疗指南中根据患者妊娠时间将PABC分为4个不同阶段，分别为妊娠早期乳腺癌(妊娠起始至妊娠3个月)、妊娠中期乳腺癌(妊娠4至7个月)、妊娠晚期乳腺癌(妊娠7至10个月)及哺乳期乳腺癌[22]。处于不同的妊娠期治疗方案的选择也各不相同。

3.1 PABC的手术治疗

对于PABC患者，外科手术治疗仍是处于基石地位的治疗方式，且在3个不同的妊娠阶段及哺乳期均可安全进行[23]。手术应采用多学科协作的方式，除乳腺外科医生外，还应有经验丰富的产科医生及麻醉医生参与。术前详细评估胎儿及孕妇健康状况，术中严密监测胎心状态。非妊娠期乳腺癌患者乳房手术常用术式包括全乳切除术、保乳手术及乳房重建术，腋窝常用术式为腋窝淋巴结清扫术或腋窝前哨淋巴结探查术。那么这些术式是否都适合于PABC患者呢？全乳切除在PABC各个妊娠阶段均适用，在妊娠早期尤为推荐，因为此时行保乳手术则放疗需要被推迟至妊娠后[24-25]。PABC患者是否能行保乳手术一直存在争议。一项随机对照研究表明：在根据PABC患者疾病分期、肿瘤大小严格把握保乳指征的前提下，保乳手术与全乳切除相比，患者总生存无明显差别[26]。PABC患者不推荐行I期乳房重建，但两步法乳房重建是安全可行的。I期先放入扩张器，等待产后乳房恢复至基线结构再放入永久性假体。因放射性示踪剂(如锝99m硫胶体)及示踪染料(如亚甲蓝)对胎儿可能产生不利影响，故不推荐PABC患者行前哨淋巴结探查手术，但腋窝淋巴结清扫手术是安全可行的[27]。

3.2 PABC的化疗

妊娠早期胚胎处于生长分化早期，易受化疗药物、射线等多种外部因素的影响出现流产、畸形等严重并发症[28]。一项回顾性分析表明妊娠早期行化疗，胎儿致畸率高达14%，故妊娠早期不推荐行化疗[29]。但化疗在妊娠中期、晚期及哺乳期均可安全进行，其致畸率与未接受化疗的正常分娩人群相比，无明显统计学差异[30-31]。在一项于2018年进行的美国肿瘤医师协会的投票中，约83.3%的专家同意在除妊娠早期外的其他妊娠时期行化疗[8]。因缺乏大样本的临床试验证据，NCCN指南中并未对化疗方案做标准推荐，目前有报道的化疗方案以蒽环类药物加烷化剂为主，也可选择行紫杉醇周疗方案化疗[32]。妊娠晚期乳腺癌患者在化疗中应严密监测胎儿状态，若决定分娩必须保证胎肺成熟。一般建议在妊娠33周停止化疗，留以足够的时间让患者从化疗后的骨髓抑制中恢复，以免在分娩过程中出现大出血、感染等危急情况[22]。在孕妇分娩后推荐常规行胎盘病理学检查，以发现隐匿性胎盘转移[33]。

3.3 PABC的内分泌治疗、靶向治疗及放疗

妊娠期间不推荐行内分泌治疗。一项回顾性分析数据显示，妊娠期间运用他莫昔芬或雷洛昔芬可能导致脊柱畸形、耳朵缺失、颅面畸形或心脏畸形，故内分泌治疗推荐在分娩后进行[34]。PABC患者HER-2阳性率大于30%，高于非妊娠期乳腺癌人群[35]。曲妥珠单抗作为抗HER-2治疗的一线药物，在妊娠期使用有约33%的几率导致可逆性羊水减少或羊水消失，故在妊娠期相对禁忌。而其它二线抗HER-2治疗药物如帕妥珠单抗、拉帕替尼、吡罗替尼等药物尚未公布在孕妇中使用的安全性数据，故使用时也需谨慎[21]。放疗因其射线的潜在致畸风险，在妊娠期禁忌进行。哺乳期乳腺癌患者已完成妊娠，处于妊娠后恢复阶段，体内激素水平、血压、血糖、体重等随着时间的推移逐渐恢复至正常水平。此期间给予放疗、内分泌治疗及靶向治疗都是安全可行的[36]。

3.4 终止妊娠治疗

PABC是否应中止妊娠一直存在争议。在二十世纪五六十年代，临床普遍认为妊娠期间的雌激素、孕激素水平的升高刺激了肿瘤生长，且影响全身系统治疗，故选择终止妊娠是PABC治疗中重要的一部分。但越来越多的临床试验数据表明，不应将终止妊娠作为常规治疗方式[37-38]。大多数关于PABC患者预后的数据基于小样本资料，且受到治疗方案不统一的限制，数据缺乏说服力。一项样本数目较大的随访数据来自美国，自1981年至2011年诊断为PABC的619名患者，继续妊娠至分娩组对比中止妊娠组的5年远处复发率及死亡率无明显差异[21]。参照NCCN指南，患者若一般状态尚可，能耐受妊娠及妊娠期进行的化疗或手术治疗，一般不选择终止妊娠，反之则可选择终止妊娠。

4 PABC的预后

20世纪50年代，乳腺疾病专家Haagenson和Stout曾断言“PABC没有手术的必要，因为她们是不可治愈的”。这一观点目前看已被推翻，腋窝淋巴结阴性的PABC患者5年生存率可达61%[12]。虽然随着治疗乳腺癌手段的不断进步，PABC的复发率、死亡率均有所下降，但是PABC预后差的观点目前仍被广泛地认同。据报道，PABC肿瘤组织学以低分化型常见，ER、PR多为阴性，大于30%的患者Her-2为阳性。且约62%的PABC患者就诊时即伴有腋窝淋巴结转移，在非妊娠期乳腺癌患者中这一比例为39%[39]。这些数据都预示着PABC的不良预后[40-41]。随着妊娠早期产检时推行常规乳腺检查，以及超声、MRI等诊断技术的不断进步，越来越多的妊娠早期乳腺癌得以被发现，这也将大幅提高PABC的治疗效果。越来越多的患者在妊娠中晚期进行了规范而及时的手术治疗和化疗也会进一步改善PABC的预后。

5 总结与展望

PABC作为一种发病率较低的特殊类型乳腺癌，因其发病时伴随着妊娠期乳腺的生理性增生肥大，容易被误诊、漏诊。因其初诊分期相对晚、组织学分型差、腋窝淋巴结易发生转移，预后相对非妊娠期乳腺癌差。同时，处于妊娠期的患者治疗中需要考虑母体和胎儿对手术治疗及全身治疗的耐受性，故治疗方案的选择应格外慎重。若笼统的与非妊娠期乳腺癌患者混为一谈，则可能引起严重的后果[42-43]。同时我们也应看到，PABC发病率较低，很多临床试验数据难以获取，近3年都没有理想的实验结果可以作为2a类证据改写NCCN指南中PABC治疗共识。但我们相信，随着越来越多的研究者对PABC更加重视，新的疾病信号通路可能被发现，新的治疗手段如免疫治疗等不断成熟，PABC的诊断及治疗一定会迎来新的曙光。

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