宫颈上皮内瘤变的治疗对妊娠结局的影响

杨旎，陈飞，楼伟珍，胡惠英，沈铿

100730北京，中国医学科学院/北京协和医学院/北京协和医院 妇产科

宫颈癌筛查的目的是发现癌前病变患者，在疾病进展为侵袭性癌症之前给予有效治疗。对癌前病变进行合理的管理可使宫颈癌的发病率和死亡率明显降低[1]。接受宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)局部治疗的女性平均年龄在30岁左右，与首次生育女性年龄一致[2]，而这些女性对未来生育和不良妊娠的结局十分关注。许多研究发现，宫颈局部治疗与后续不良妊娠、生育的并发症相关，然而现有的结论并不统一。鉴于此，本文将对CIN本身和局部手术治疗对妊娠影响，以及相关不良妊娠结局的预防等方面进行综述。

1 宫颈上皮内瘤变本身对妊娠结局的影响

大量研究[2-5]显示，与一般人群相比，CIN患者有更高的早产、流产和宫外孕的风险。Kalliala等[4]发现，CIN治疗后患者的妊娠、活产率仍较一般人群高，这可能与其生活方式以及未规范避孕有关。值得注意的是，CIN患者有更高的吸烟率、性传播疾病感染率以及多产率，性伴侣更多，初次性交时间也更早[6]，这些因素都可能影响女性的生育结局。如果单纯地将CIN患者与一般人群进行比较可能仅反映不同人群生育模式的差异，而忽略了CIN治疗对妊娠结局影响的方向及程度。

2 局部手术治疗与妊娠结局

2.1 局部手术治疗的分类

CIN的局部疗法分为消融疗法和切除疗法。这些技术破坏或去除包含癌前病变的宫颈转化区，同时保留宫颈功能。消融疗法包括冷冻疗法、冷凝疗法、激光消融(laser ablation，LA)和根治性热透疗法等。切除疗法包括冷刀锥切(cold knife conization，CKC)、电针切除、转化区大环切除术—也称为环形电切术(loop electrosurgical excisional procedure，LEEP)、激光锥切(Laser conization， LC)、转化区线性切除和Fischer锥形切除术[7-8]。切除治疗是CIN的首选治疗方法，因其可达到在获得组织样本的同时兼顾诊断与治疗的双重目的。

2.2 局部手术治疗存在的问题

接受局部手术治疗后，这些女性宫颈癌的发病率在至少20年内仍高于一般人群[9-10]，且不论采取何种局部治疗手段，CIN的复发或持续率仍达5%～17%[11]，潜在的机制尚不清楚，可能与人乳头瘤病毒感染造成的免疫调节失衡、生活方式以及宫颈组织切除后的“机械性弱点”有关[12]。

2.3 局部手术治疗对妊娠结局的影响

2.3.1 不孕 CIN的治疗似乎不会影响生育能力[13]。Kyrgiou等[14]发现，治疗与否对妊娠率影响不显著，不孕症女性比例也未明显增加。Kalliala等[15]发现，CIN治疗不仅没有减少妊娠发生率，首次妊娠的发生率和活产率反而显著升高。但也有研究表明治疗后宫颈形态改变影响精子进入子宫腔，宫颈腺体改变影响精子的生存和迁移，与治疗相关的心理症状也可能影响患者的怀孕意愿[16]。

2.3.2 妊娠丢失 宫颈锥切术史与中期妊娠丢失风险增加可能有关。Bjorge等[17]研究发现，有手术史者(尤其是LEEP或LC)自然流产的风险显著升高，并且有研究者发现这种风险可持续1年以上[18]。Kyrgiou等[14]发现早期妊娠的流产率并未显著增加，但中期妊娠的丢失率显著增加。而Kalliala等[15]则发现CIN手术后患者的流产率并未增加。

2.3.3 未足月胎膜早破 CIN局部手术患者发生未足月胎膜早破(premature rupture of the membranes,PPROM)的风险升高。Kyrgiou等[14]在一项荟萃分析中发现，与未治疗患者相比，有LEEP史的女性发生PPROM的风险显著增加。LC和消融术与之无关。针对LEEP、LC的观察性研究[19]发现，切除的深度≥10mm可能是发生PPROM的一个独立危险因素，这可能与切除部分组织后，宫颈防御能力降低，使病原微生物易入侵造成羊膜感染有关。

2.3.4 早产 宫颈切除疗法比消融疗法风险高，CKC与早产发生率明显相关已达成共识，而LEEP、消融术与早产发生的相关性结论尚不一致。部分研究表明[3,18]，LEEP与早产风险增加显著相关。Kyrgiou等[2]发现LC与早产可能相关，LA与产科风险不显著相关。同时，大量研究表明早产风险与治疗次数、锥长呈正相关[2, 5, 20-23]。与只接受过1次宫颈锥切术的女性相比，有2次及以上锥切术史的女性早产风险增加至2～5倍[19, 24]。Kyrgiou 等[2]还发现，即使是锥长小于10mm风险也会增加，大于10mm风险增加2倍，大于15mm～17mm增加3倍，大于20mm增加5倍。

2.3.5 其他并发症 有研究表明[3, 15],CKC、LEEP与低出生体重儿风险增加有关，与剖宫产率、妊娠终止、宫外孕和葡萄胎的发生无关。通常认为切除疗法的手术并发症发病率高于消融法，但Martin-Hirsch等[11]通过meta分析发现，二者的不良反应(例如出血、疼痛)无明显差异。

2.4 LEEP及CKC术后妊娠结局分析

宫颈锥切可以对切除的组织进行全面病理分析，了解病变的范围、有无间质浸润、级别等，弥补阴道镜活检的不足，减少漏诊，同时避免盲目扩大手术范围和过度治疗。

2.4.1 LEEP及CKC的区别 LEEP及CKC是临床常用治疗方法。LEEP可在门诊完成，手术过程短，出血少，方便易行，但组织边缘可能会碳化，从而对病理判断造成影响。CKC需要麻醉、在手术室进行，时间较长，但宫颈暴露效果更好，可同时进行全麻下触诊，组织边缘清晰。二者的适应证目前多重叠，因此手术方式的选择还应考虑治疗效果与并发症，尤其是妊娠相关并发症。

2.4.2 LEEP与CKC的比较 在妊娠相关风险比较方面，有研究表明[17,25]，LEEP与自然流产风险增加的相关性更强；CKC与早产相关性更强，特别是妊娠早期接受治疗的女性。早产与组织切除量呈正相关[26]，与时间的进展呈负相关。何志芳等[27]发现宫颈锥切术引起早产的相关因素不仅与锥切病变部位的体积、深度有关, 还与切除宫颈组织的体积占整个宫颈的比例大小有关，且更为重要的是，LEEP通常切除的组织体积较少,对妊娠结局的影响也较小。Jin等[28]则发现LEEP与严重早产(<28周、<32/34周)有关，还与未足月胎膜早破、低出生体重儿的高风险有关，而与剖宫产率、引产/死产率、围产期死亡率、新生儿死亡率和新生儿重症监护病房入院率无关。张金荣等[29]研究表明二者在妊娠、异位妊娠、流产、早产、足月产及低体重出生儿的发生率和分娩方式均无差异(P>0.05)。术后妊娠时间选择方面，Himes等[30]发现CKC术后2.5个月妊娠与10.5个月妊娠相比，早产风险显著提高。而LEEP术后1年内妊娠与1年后妊娠相比，早产率无明显差异，但自然流产风险增加[31]。有研究显示[32]，在妊娠相关并发症方面，LEEP可能比CKC更安全。就疗效及手术并发症的比较而言，有研究发现[26, 32]，在CIN复发率、残端率、宫颈狭窄、复发的中位时间、手术时间和输血率等方面，这两种方法则无显著差异。而Santesso等[25]进行荟萃分析发现，LEEP术后1年CIN2～3的复发率较CKC高(5.3%vs1.4%)，CKC术后并发症(如出血、损伤周围脏器)比LEEP更常见。张金荣等[29]研究表明LEEP术中出血量、手术时间、术后感染及并发症总发生率均低于CKC组。

3 CIN患者治疗后不良妊娠结局预防措施

CIN3患者在接受宫颈局部治疗后仍有32%～47%的复发率，其中12%～40%可进展为宫颈浸润癌[33]，因此还应接受至少10年的长期随诊。在受孕前或第一次产检时，应向有CIN治疗史的女性告知相关不良妊娠结局的风险。研究表明[34]锥切术后的女性在中期妊娠经阴道超声检查时，如发现宫颈较短，则早产的风险更高。因此，Miller等[35]推荐这些女性定期监测宫颈长度变化。在妊娠16～32周，每隔一周监测1次。妊娠22周后视情况增加宫颈阴道分泌物胎儿纤连蛋白的检测，以进一步明确早产的风险。锥切术深度非常深或进行过2次及以上治疗的患者可能会受益于此方法。

目前尚无学者对预防性宫颈环扎术的作用进行充分研究，并且其有效性尚存争议，其本身也与围生期的风险增加有关。因此，不应仅根据宫颈锥切术史就进行预防性宫颈环扎术。

综上所述，CIN患者本身较一般人群有更高的早产风险；宫颈局部治疗与早产、妊娠丢失、未足月胎膜早破、低出生体重儿等风险增加有关，但目前结论尚不统一； LEEP与CKC相比，在CIN复发率、复发中位时间、手术时间和输血率等方面无显著差异，在妊娠相关并发症方面LEEP可能比CKC更安全；有生育要求的CIN患者，在手术治疗前应向其告知相关妊娠结局风险，密切监测，并长期随诊。

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