初乳口腔免疫疗法对预防早产儿喂养不耐受的研究进展

卞国芳

（宣城市人民医院，安徽 宣城 242000）

随着NICU救治技术的不断成熟，极低出生体重儿以及超低出生体重儿的存活率逐年提高，这些早产儿的营养支持尤其重要。但早产儿的喂养问题，尤其是喂养不耐受的发生大大降低了早产的存活率，延长了住院时间。有报道胎龄≤32周早产儿喂养不耐受发生率为69.2%，＞32周且＜34周胎龄的早产儿发生率为37.5%，胎龄≥34周早产儿发生率10.7%[1］。金俊霞等对231例胎龄小于32周的早产儿进行回顾性分析，发现喂养不耐受例数为99例，发生率为42.9%，胎龄≤28周发生率为65.3%。喂养不耐受在早产儿中的发生率很高，且胎龄越小，体重越低，发生率越高。了解早产儿喂养不耐受的原因，寻求提高早常儿喂养耐受的方法尤为重要。初乳口腔免疫疗法，可通过初乳的免疫作用，促进喂养进程，减少喂养中断次数，从而降低喂养不耐受发生率。

1 喂养不耐受的概念和诊断标准

喂养不耐受（feeding intolerance）是指新生儿开始喂养后因不能耐受肠内营养，出现胃肠道功能紊乱而导致喂养计划中断的一组临床综合征[2］。目前国内外缺乏统一的诊断标准，国内诊断标准为[3］：（1）呕吐次数≥3次/天；（2）胃残留量超过上次喂养量的1/2；（3）奶量不增加或减少，持续3天以上；（4）24小时腹围增加＞1.5 cm，同时伴或不伴有肠型；（5）胃内咖啡色样物并排除咽下母血；或大便潜血阳性。（6）第二周末喂养量＜8 ml/kg，出现任何一项即可诊断为喂养不耐受。2013年国外Fanaro[4］提出新的喂养不耐受诊断标准：无法消化食物，鼻饲下胃内潴留量超过喂入量，腹胀、呕吐或两者兼有，从而改变原来的喂养计划。

2 早产儿喂养不耐受的原因

2.1 内部原因

早产儿胃肠道功能发育不成熟，导致胃动力不足，胎龄＜31周的早产儿移动性运动复合波（MMC）呈低幅而无规律的收缩，几乎没有推进性活动。同时早产儿胃肠道黏膜屏障功能不全以及各种消化酶的活性不足，容易引发感染及胃肠道功能紊乱。研究表明[5］，早产儿胃肠道微生态失衡，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等有害菌的增加，双歧杆菌和乳杆菌的缺失可能导致肠道定植抗力降低，消弱了早产儿机体抵抗疾病的能力。早产儿FI发病与肠道菌群失衡有着密切的关系。

2.2 外部原因

引起早产儿喂养不耐受的外部原因可能与围生期因素、环境影响、药物应用以及喂养方式及喂养时间等有关。罗红志对278例胎龄小于37周同时体重小于2500 g的早产儿进行高危多因素Logistic回归分析显示宫内窘迫史、出生时窒息史、围生期感染、开奶时间长为早产儿发生喂养不耐受的高危因素[6］。

3 初乳免疫疗法的研究现状

3.1 初乳免疫疗法的概念

2009年NA Rodriguez等，率先提出初乳口腔免疫疗法（oral immune therapy，OIT）的概念，指将极少量的初乳（通常0.2 mL）用无菌棉签或口腔涂抹器涂抹于患儿的口腔两侧颊部，通过口腔黏膜吸收达到免疫效果，适用于早产儿，尤其是极低或超低出生体重儿早期无法经口喂养的早产儿。2015年我国张玉玲等[8］报道使用母乳对呼吸机患儿进行口腔护理达到降低呼吸机相关肺炎发生率，说明初乳免疫疗法也适用于进行机械通气的新生儿。

3.2 初乳免疫疗法的作用机制

初乳，母体的“液体黄金”，含有13种生长因子、68种细胞因子、超过200种的寡聚糖、415种蛋白质以及700多种微生物。初乳中丰富的微生物，与其他免疫活性成分共同协调促进新生儿和婴儿的肠道发育、免疫功能的启动与成熟[9］。国外研究，报道了口咽给予初乳对超低出生体重儿的保护机制及相关的循证依据，即口咽途径应用初乳与黏膜相关组织包括口咽相关淋巴组织（OFALT）和肠道相关淋巴组织（GALT）相互接触作用，促进免疫活性，预防感染，并提出鼻饲途径应用初乳不能接触到OFALT。初乳口腔免疫疗法经口腔给予，不仅可刺激新生儿产生吞咽动作，同时避免了肝脏的首过效应，降低了有效物质在胃肠道内的破坏与分解。

3.3 初乳免疫疗法的操作方法

2013年seigel JK等对76例超低出生体重儿在生后48小时内通过口咽途径给予初乳，使用1 mL注射器抽吸0.2 mL初乳，沿着左右面颊内侧黏膜朝口咽各滴0.1 mL初乳（滴注时间至少持续2 min），频率为每4 h滴注初乳1次，共5 d。2015年Rodriguez NA[10］在其对照试验研究中，同样使用1 mL注射器进行，在初始治疗期频次为每2 h/次，持续48 h后变为每3 h/次，直到矫正胎龄32周。我国陈利芬等在产后24 h内开始，取亲母初乳0.2 mL，用棉签蘸取并擦拭舌、牙龈、颊黏膜，每3 h/次，持续2周。季福婷[16］等采用1 mL注射器抽吸0.2 mL初乳，对实验组患儿在获得初乳后立即开始口腔滴注，1次/4h，至少2 min/次，持续7 d。目前国内外主要采用1 mL无菌注射器抽吸或棉签蘸取初乳，使用开始时间、治疗频次及持续时间尚无统一标准，但均主张尽早干预，国内大部分均在24小时内进行干预。

3.4 初乳免疫疗法的研究的安全性和可行性

2016年我国季福婷等研究认为即便是在母婴分离的情况下，对国内NICU住院的极低出生体重儿进行初乳口腔涂抹，实施过程中患儿没有出现明显的窒息、心率增快（＞200次/分）或其他副反应，说明初乳初乳口腔涂抹在国内也是安全、切实可行的。2017年Ruth snyder等确认了极地出生体重儿应用初乳免疫疗法的可行性和安全性，85名极低出生体重儿在应用初乳免疫疗法期间生命体征平稳，未发生低血压，呼吸暂停，心动过缓或血氧饱和度的变化。

3.5 初乳口腔免疫疗法对预防早产儿喂养不耐受的效果观察

3.5.1 推进早产儿肠内营养进程

国外相关研究显示，初乳口腔免疫疗法可以使初乳中的细胞因子与口咽部相关淋巴组织相互作用，可促进消化道的成熟，推进肠内喂养进程。2011年Rodriguez NA等在研究中证实通过初乳口腔免疫疗法的极低出生体重儿达到全胃肠喂养的时间显著减少，具有统计学意义。2013年Seigel JK等，研究发现，对研究对象均为25周的早产儿进行初乳免疫疗法，发现观察组开始肠内营养的时间更早，优势更明显，这项研究说明出生胎龄和体重越小进行初乳口腔免疫疗法带来的胃肠道优势越突出。2016年陈利芬将60例极低出生体重儿纳入研究对象，发现进行初乳口腔涂抹组的患儿开始经口喂养、达到全肠道喂养时间及住院时间均较对照组短，表明经初乳口腔涂抹护理的早产儿，肠内营养进程相对较快，喂养情况好，有利于推进早产儿的喂养进程。

3.5.2 降低喂养不耐受的发生率

2015年季福婷等[10］对55例体重小于1500 g的早产儿进行研究，发现进行初乳口腔免疫疗法的实验组在第10、11、13天发生潴留的次数及潴留量明显低于对照组，完全不潴留的胎龄低于对照组，因消化系统原因引起的喂养中断次数也较对照组下降，这些都是诊断早产儿喂养不耐受的相关指标。陈彩云等研究直接证明了初乳口腔免疫疗法有助于降低出生体重早产儿喂养不耐受率，其对照组发生率为21.74%较观察组45.65%低。2017年陈利芬[15］研究显示使用初乳口腔涂抹的早产儿喂养不耐受率为20%较对照组46.67%低，具有统计学意义，提倡临床开展以减少并发症发生，促进早产儿的营养摄入和病情恢复，缩短住院时间。2017年赵学佳等，证明在极地出生体重儿出生10 d时，采用初乳口腔免疫疗法的观察组出现的潴留次数与潴留量明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），完全不潴留与患儿达全胃肠营养胎龄明显低于对照组，研究同时证实了采用初乳口腔免疫疗法的患儿，血清IgA水平及T细胞亚群CD4+、CD4+/CD7+高于对照组，提高了免疫功能，促进喂养顺利进行，差异存在统计学意义。三组血清胃泌素与胃蛋白酶原浓度于开奶前无明显差异，随着治疗时间延长，高频率治疗组与低频率治疗组均高于安慰剂组，高频率治疗组较为明显，差异有统计学意义（P＜0.05），这说明初乳口腔免疫疗法可有效提高早产儿胃肠道激素水平，促进胃肠道蠕动，降低喂养并发症，且高频率治疗优于低频率。

4 小 结

综上所述，初乳口腔免疫疗法可以在早产儿出生后尽早开展，安全性及可行性均已得到证实，该方法不仅可使初乳得到充分的利用，发挥免疫作用，同时可推进早产儿的喂养进程，减少喂养中断次数，降低喂养不耐受发生率。现国内外研究者大多使用1 mL无菌注射器进行初乳的滴注，主要考虑到棉签头的吸附和脱落，但使用1 mL无菌注射器，可能存在滴注的力度较难控制和把握，速度过快或量过大而引起早产儿的呛咳或窒息，期望可以有更好的用具得到证实和推广。且国内初乳采集率低，初乳口腔免疫疗法相关研究较少，免疫促进作用需要更多的实验性研究予以证实。希望越来越多的医务人员可以重视初乳的收集与利用，将初乳口腔免疫疗法在临床上逐渐推广和开展。