脑增生性血管病的研究进展

夏禹

脑增生性血管病（cerebral proliferative angiopathy，CPA）又称脑增殖性血管病或脑增生性血管畸形，以前被称为“弥漫性病灶”或“全半球巨大脑动静脉畸形”，形态学上被认为是一种低发生率的先天性血管异常[1]。CPA 是一种发病原因不明的非典型慢性缺血性脑血管疾病，在自然史、流行病学、临床表现、血管影像学、组织病理学特征和管理方面与脑动静脉畸形（arteriovenous malformation，AVM）有显著差异[2]。CPA 患者在脑实质中可见一个大而稀疏的病灶，可进行性增大，病灶增大与血管生成有关，病灶周围低灌注引发的缺血可导致其增殖[3]。CPA 较AVM 更为罕见，其临床表现形式通常为癫痫、头痛、神经功能缺损等。本文围绕CPA 流行病学、发病机制、临床表现、诊断与治疗等方面的进展综述如下。

一、流行病学

脑血管畸形的患病率往往很难估算。明尼苏达州一项基于人群的队列研究中，排除尸检病例时，AVM 检出率为1.1/100 000，而包括尸检病例在内的所有病例检出率为2.1/100 000[4]。迄今为止，Lasjaunias 等[2]报告的CPA 病例数量最多，回顾性分析了1434 例AVM 患者，其中CPA 患者有49例，年龄范围为10～65 岁，年轻女性占比最高。研究表明，CPA约占所有AVM 的2%～4%，右侧大脑半球是最常见的位置，其受累顺序为颞叶、额叶、顶叶、枕叶及小脑幕下[5]。

二、发病机制

脑血管畸形根据病理生理和自然史分为AVM、海绵状畸形、静脉畸形和毛细血管扩张。AVM 是扩张的迂曲血管，动脉和静脉之间直接相连，无需介入毛细血管网。海绵状畸形是异常的毛细血管聚集并形成血管团，没有明显的供血动脉、静脉，血管间极少或者没有脑实质组织。静脉畸形是一组异常扩张的静脉，类似于轮辐，无供血动脉。毛细血管扩张是正常脑组织内异常扩张的毛细血管的小区域。CPA 被认为是不同于脑AVM 的一个慢性缺血性血管病。

目前，CPA 的发病机制尚不清楚，可能是由于供血动脉改变了内部弹性层和平滑肌细胞而引起的皮质缺血所致[6]。研究表明，CPA 的血管造影关键特征是“增殖性”，而这种“增殖性”被认为是“新血管形成”，新血管形成可能是一种由皮质缺血触发的连锁反应。与AVM 相比，CPA 的主要特征是正常脑组织与异常血管相互交织，密不可分[1]。CPA 的血管病变不稳定，可在多个时间点的神经影像学中显示继续生长，其病变可逐渐增大并伴有临床症状加重，这表明CPA 具有进行性。Liu 等[7]对CPA 患者进行正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）扫描，结果显示病灶和周围组织的灌注减少。静脉扩张可引起动脉血流供应增加，这将会导致局部静脉血容量增加和边缘动脉血流严重灌注不足，这种进行性的恶性级联反应可能会触发难以控制的进行性血管生成反应。以往使用灌注加权MRI 或单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）的几项研究已经证明CPA 患者的血管病变范围之外的灌注亦不足[7]。Fierstra 等[8]应用血氧水平依赖性MRI 显示CPA 患者异常血管周围脑组织的脑血管反应性，并指出这些较大的灌注异常可以帮助区分CPA 和经典的AVM。有学者通过使用SPECT 和MRI-灌注成像（perfusion imaging，PWI）来描述CPA 患者的脑灌注异常，结果表明血管病变附近区域的脑缺血最可能是由于失血导致[9-10]。由于CPA 罕见，手术治疗病例较少，目前尚未对CPA 的血管生成进行细致研究。此外，有学者曾发现1 例小脑CPA 患者脑脊液中的血管内皮生长因子水平显著升高，其与脑干毛细血管扩张症、脑干/小脑发育静脉畸形以及小脑增生性血管病有关[11]。在这些混合血管畸形的背景下，静脉充血伴缺氧和随后血管内皮生长因子产生被认为是CPA 可能的发病机制。

根据目前的研究发现，CPA 的发病机制主要为：（1）低灌注引起细胞增殖和内皮增生的触发机制，最终导致难以控制的血管生成；（2）静脉充血伴缺氧以及继发性血管内皮生长因子的产生导致CPA 发生[12]。迄今为止，CPA 的确切发病机制尚不清楚，仍需大量研究阐明其复杂的病理生理机制以及参与每一种特定畸形血管生成的机制。

三、临床表现

与经典的AVM 相比，CPA 的常见临床表现有癫痫、头痛、进行性神经功能缺损，少数患者可出现耳聋、步态障碍、视物模糊、共济失调，一般不出现急性神经功能缺损。这些临床症状的出现往往与其颅内病灶部位相关，如枕叶受累可出现视物模糊、小脑受累出现共济失调等。除上述典型症状外，部分患者还可出现卒中样症状如短暂性脑缺血发作，目前为止，除了袁正洲等[13]于2016 年报道的DWI 出现高信号的CPA患者外，其他以卒中症状起病的患者DWI 尚未见到新鲜梗死灶。此外，尚有部分患者存在合并症状，如视神经水肿、舌头肿大、前额搏动性肿块等。

四、诊断与鉴别诊断

CPA 具有典型的血管影像学特征，是诊断的主要依据。CPA 头颅MRI 的主要表现为弥漫性、密集增强的血管网状结构，其间混杂着正常的脑实质。部分CPA 患者MRI 亦可发现引流静脉减少，且有不同程度静脉增粗。MRI-PWI 形态学异常区超过常规MRI 病变范围，PWI 上表现为平均通过时间轻度延长而达峰时间缩短，这表明灌注不足区域静脉扩张，而且低灌注可能诱发血管生成反应。在距离病灶较远的皮层和皮层下区域，MRI 平扫显示正常，但PWI 提示达峰时间增加、脑血容量不足，表明远离病灶区域也存在普遍的灌注不足。血管造影发现其血管呈散在分布的泥浆样形态，且具有分流量小、显性动脉供血期缺乏、动脉期延迟、静脉期提前的特征。尽管CPA 患者病灶很大，但迄今为止，所有病例均未发现动脉瘤和动静脉瘘[14]。

CPA 主要与烟雾病（moyamoya disease，MMD）和遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）鉴别诊断。MMD 是一种增生性动脉病，头颅CT 提示以广泛的微小基底节穿支血管和多个经皮侧支血管形成、皮层梗死、陈旧性梗死钙化或出血为特征，一般小脑不受累[15]。与MMD 相比，CPA 的增强区域可以是局灶性，多位于大脑半球。HHT 亦被称为Rendu-Osler-Weber 综合征，属常染色体显性遗传，基因突变涉及内皮素或活化素受体样激酶1，且HHT 显示多个血管畸形，具有与散发性AVM 相同的血管结构[16]。HHT 与皮肤黏膜毛细血管扩张和涉及肺、脊柱、肝脏和胃肠道的全身性AVM 具有一致性[16]。HHT 的临床诊断标准为：（1）自发的复发性鼻出血，尤其是夜间活动时；（2）皮肤黏膜毛细血管扩张，特别是在舌、嘴唇、口腔、手指或鼻子；（3）内脏AVM 通常位于肺、脑、脊柱、肝或者胃肠道；（4）HHT 患者的一级亲属（几乎全部患者有阳性家族史）[16]。通过此临床诊断标准可以准确识别出HHT，从而避免误诊为CPA。此外，Sturge-Weber 综合征、Wyburn 综合征和Divry-van-Bogaert 综合征也应列入其鉴别诊断中。

五、治疗

根据Spetzler-Martin 的分类，CPA 可选择手术治疗、栓塞治疗和立体定向放射治疗，治疗的目的是增加流向低灌注脑的血流量，防止将来出现缺血[17-19]。由于CPA 主要病理机制是血管生成不全引起的缺血，与MMD 的病理学类似，其反映了动静脉分流病变对脑缺血的反应，支持血运重建可以作为这种罕见疾病治疗的方法，且近端动脉狭窄的存在为直接血运重建的可能性提供了一些生理学依据[20]。颞浅动脉贴敷术可能是额叶和颞叶凸面血运重建的首选方法。如果以额叶、顶叶、枕叶或幕下区为靶点进行血运重建，则可能需要穿孔。当整个半球受累时，颞浅动脉贴敷术可能需要与颅骨钻孔术共同实施，而钻孔治疗在一些头痛或癫痫患者中亦显示出良好的效果[21]。

对于不适合手术治疗的CPA 患者可进行血管栓塞治疗或立体定向放射治疗。血管内栓塞治疗早期主要应用在CPA术前的预治疗以缩小病灶或减少出血，随着新型栓塞材料的诞生，其已经成为一种独立治疗方式。目前，脑AVM 血管内栓塞治疗的闭塞率约20%，关于CPA 患者的栓塞术后闭塞率研究罕见，这也是未来值得研究的一个方向。与AVM 相比，CPA 的病灶直径更大，畸形血管团的数量更多，血管走形更为复杂，故其血管栓塞治疗成功率更低。以伽马刀和质子刀等为代表的立体定向放射治疗也已应用于CPA 治疗。对于＜4 cm3的病灶，立体定向放射治疗后闭塞率＞70%，而对Spetzler-Martin 3 级以上的大病灶，其治疗后闭塞率不到50%。立体定向放射治疗的最大缺点是放射性脑损伤，从而导致患者因并发症而死亡[22]。以上治疗方式对相关临床结果（如预防颅内出血或病灶神经功能缺损） 的远期疗效尚不确定，因此需要多中心进行长期的临床和放射学随访，以便收集可靠的数据进行分析。由此可见，CPA 各种治疗方式均有一定的局限性，考虑到上述治疗方法风险较大及远期预后可能不佳，目前仍以保守治疗为主。

六、展望

迄今为止，国内外关于CPA 的报道十分罕见。近年来，随着众多学者对这一疾病的不断探索，其发病机制、临床表现以及诊断与治疗均已得到初步认识，但未来需要更多高质量临床研究进一步深入探究其发病机制，并不断改进治疗方式或发明新的治疗方法以最大程度减少其致残性，降低死亡率。