脑血管病与肠道菌群相关性研究进展

汤倩倩

（江苏省人民医院浦口分院神经内科，江苏 南京 211800）

脑血管病（CVD）是指各种原因所致一个或多个脑血管的病变引起的短暂或永久性脑功能障碍[1]。是严重危害人类健康的疾病之一。尽管有更多防控CVD新技术新方法的出现，也取得了学术成就斐然，但由于老年人口的不断增加和生活水平的提高，CVD的发病率仍不断上升，脑卒中等依然如故的摧残着人类的尊严[2]。近来研究发现，肠道菌群紊乱不仅会产生胃肠道疾病和自身免疫性疾病，而且与癌症、中枢神经系统疾病等慢性病也有关系，肠道菌群是寄居于肠道内并与宿主共生的多种微生物群落的总称，其中98%为细菌，重量为0.2～2 kg，种类有500多种，有1014个集落形成单位，近似于人体细胞数量的10倍，基因数目是人类基因的150倍[3]，根据功能分为3类：益生菌、有害菌和中性菌；根据表型分为4门：厚壁菌门（64%）、拟杆菌门（23%）、变形菌门（8%）和放线菌门（3%）。肠道菌群在人体内发挥着各种生理功能，在漫长的进化过程中与人体形成了平衡稳定的利益组合体。在肥胖、2型糖尿病、高血压、血脂异常等与CVD相关危险因素的发生发展过程中发挥重要作用[4]。现综述CVD与肠道菌群的相关性的现况。

1 肥胖与肠道菌群

2004年科学家指出肠道菌群可以调节动物的脂肪存储。2012年我国科学家发现了第一种和肥胖有关的细菌——阴沟肠杆菌。把分离出来的阴沟肠杆菌接种到无菌小鼠体内后，小鼠出现了严重的肥胖症，肥胖人群肠道中的厚壁菌比例较纤瘦者显著升高，而拟杆菌则表现相反的趋势[5]，给小鼠喂食多形拟杆菌能缓解饮食引起的体重增加和脂肪堆积，接受了减肥手术的人，肠道多形拟杆菌的数量升高[6]。肠道菌群通过发酵食物中难消化的多糖，增加了肠道单糖和短链脂肪酸的吸收，为宿主提供更多的能量；调节宿主Fail基因（的表达，增加宿主的能量存储，诱导慢性炎症，调节胆汁酸代谢；肠道菌群发酵多糖产生的碳水化合物进入肝脏和脂肪细胞，增加三酰甘油的合成和堆积。

2 型糖尿病与肠道菌群

越来越多的研究证明肠道菌群与2型糖尿病关系密切，可能是导致2型糖尿病的又一病因。实验表明，通过粪菌移植将易患代谢性疾病老鼠的肠道菌群移植到不易患代谢性疾病的老鼠肠道后，本来不易患代谢性疾病的老鼠变得容易患病了。Zhao[7]给小鼠高膳食纤维饮食后，发现肠道菌群有79个菌株没有变化，47个菌株发生显著降低，有15个菌株被富集，这15个菌株来源于3个门，这些细菌的丰富和多样性越高，血糖改善越好，选取假链状双岐杆菌C95株接种到高脂饮食小鼠体内，显著改善小鼠体重、体脂、血糖等指标。肠道菌群通过调节肠道黏膜通透性、调节胆汁酸代谢、影响神经系统和激素分泌等来影响糖尿病的发生发展。肠道内革兰氏阴性菌通过释放脂多糖与巨噬细胞的CD14/TLR4受体结合可增加促炎因子的释放，启动炎症反应，导致胰岛B细胞结构受损与功能障碍，促进B细胞凋亡，从而引起胰岛素分泌不足；同时炎症因子能够引起内皮细胞结构和功能障碍，导致胰岛素在人体组织细胞中出现转运障碍引起胰岛素抵抗。

3 动脉粥样硬化与肠道菌

研究表明肠道菌群在AS的发生过程中发挥重要作用[8]，可通过促进食物能量吸收、诱发慢性炎症、调节脂肪代谢等方式影响AS的形成与发展。菌体死亡后释放出的脂多糖（LPS）与其受体CD14形成复合物并被免疫细胞表面Toll样受体4识别，从而干扰免疫系统，诱发系统性慢性炎症促发动脉粥样硬化的形成；肠道菌群还调控宿主体内大约10%的可转录基因的表达，影响机体的免疫、代谢，对AS的环境因素和遗传因素产生双重影响；对动脉粥样硬化病人和健康人体内的肠道菌群分析发现，病人肠道菌群中柯林斯菌属较丰富，而在健康人肠道菌群中优杆菌、罗氏菌属及拟杆菌较丰富。肠道菌群的代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）等对AS产生一定影响，肠道菌群可将胆碱类食物代谢成三甲胺（TMA），经肠道吸收进入肝脏后被黄素单氧化酶氧化成氧化三甲胺（TMAO），TMAO能阻止胆固醇从巨噬细胞内流出，使胆固醇在巨噬细胞不断积累形成泡沫细胞，泡沫细胞在血管内皮内积累形成动脉硬化；TMAO可促进B类清道夫受体CD36和SRA的细胞表达，增加泡沫细胞形成动脉硬化，TMAO通过抑制胆汁酸合成酶Cyp7a1、Cyp27a1和胆汁酸转运蛋白在肝脏的表达，抑制胆汁酸合成减少胆固醇从体内清除。

4 高血压与肠道菌群

目前高血压的药物治疗仅能缓解部分患者的病情，大多数患者的血压很难控制在理想血压范围，如何防治高血压仍然是世界性医学难题。实验发现[9]原发性高血压大鼠粪便菌群变异大大超过正常大鼠，厚壁菌门与抑杆菌门（F/B）比值增加5倍，微生物丰富性、多样性和均匀分布程度及每毫升DNA含量均明显减少；Adnan等[10]的研究显示，移殖来自自发性高血压小鼠的肠道菌群后，正常血压小鼠厚壁菌门与拟杆菌门比值增高，同时其血压明显升高，因此推测肠道菌群紊乱可直接导致自发性高血压；在盐敏感性高血压动物实验中，高盐饮食影响肠道菌群丰度，乳杆菌属细菌明显减少，高盐环境刺激特定肠道菌群产生更多致病性TH17细胞，使血压升高恶化，向小鼠注射鼠乳杆菌/嗜酸乳杆菌，可使TH17细胞数正常化，降低血压，减轻疾病严重程度[11]。在阻塞性睡眠呼吸暂停所致高血压的大鼠模型中发现产生乳酸的菌属增多，而能将乳酸转换成丁酸的真杆菌数量却成倍减少[12]。在血管紧张素Ⅱ诱导高血压的大鼠模型中发现肠道菌群丰富性降低，F/B比值升高，肠道菌群除本身变化外，还可以通过产生具有生物活性的代谢产物对宿主的生物过程和远端器官产生影响[13]：SCFAs是肠道菌群的主要代谢产物，在高血压的发病过程中发挥重要作用，与血压水平具有显著相关性，SCFAs可通过激活细胞表面受体，如G蛋白耦联受体41（GPR41）和嗅觉受体78（Olfr78）来调控血压，肠道微生物产生的醋酸盐和丙酸盐通过，Olfr78受体诱导肾素释放升高血压，GPR41参与丙酸盐的降压作用。TMAO也有一定程度的升高血压作用；BAs主要包括脱氧胆酸和石胆酸，参与人体对脂肪和脂肪溶解分子的吸收，可抑制11-BHSD，通过假性醛固醇增多效应而介导血压升高[14]。实验发现大鼠体H2S含量和高血压相关，H2S是通过ATP敏感离子通道来影响血压调节[16]。

5 脑卒中与肠道菌群

脑卒中是急性CVD，是1990～2013年全球188个国家的十大死因之首。近年来的研究发现，改变肠道菌群可降低卒中的发病风险，防止脑卒中进展和并发症的发生： 通过比较卒中组与非卒中对照组粪便内菌群发现只有乳杆菌属中的瘤胃乳酸杆菌数量在卒中患者中显著高于对照组；多变量分析显示，缺血性卒中会导致奇异菌属细菌和瘤胃乳酸杆菌增多以及清酒乳杆菌群细菌减少；缺血性脑损伤可在72 h内引起小鼠盲肠肠道菌群失调；随着梗死范围的扩大，消化球菌科细菌数量增多，拟杆菌门中的普雷沃氏菌科细菌数目减少；在糖尿病小鼠模型中，进行双侧颈动脉结扎后再补充丁酸杆菌能改善缺血后或再灌注损伤；Winek等实验结果显示，大脑中动脉闭塞（MCAO）前3 d停用抗生素合剂组小鼠的生存率显著低于假手术组和未使用抗生素MCAO组，提示正常肠道菌群对缺血性卒中具有保护作用。相反，在Benakis等[15]的研究中，使用阿莫西林和克拉维酸2周诱导肠道菌群失调可减轻小鼠急性脑损伤，主要机制可能是引起小鼠小肠内环境稳态改变，通过改变树突状细胞活动，引起T细胞向不同方向分化，导致调节性T细胞（Treg）细胞数量增加，分泌IL-17的γδ T细胞数量减少，Treg通过下调缺血性脑组织的炎性反应起到脑保护作用；卒中发生后，肠道菌群还可向胃肠道外周围组织器官移位，最终导致细菌感染及脓[16]毒症，严重影响脑卒中的损害程度及转归。因此，根据脑卒中对肠道菌群的影响，调整肠道菌群结构和数量，有可能成为CVD防治靶点。

6 结 论

肠道微生物组却被认为是人体最主要的微生物组，数量巨大，种类繁多，与人体疾病的关系是近年来生物医学研究的热门课题。在已发表的肠道菌群与CVD的关系研究文献中，大部分是综述类，研究类的论文也是以动物模型研究为主，多数是相关性研究，因果关系的研究较少。有人认为“三位一体”的研究[17]，应用微生物-表型三角剖分法[18]，能使肠道菌群与疾病相关性走向因果关系研究，使我们对肠道菌群与CVD及肥胖、糖尿病、高血压、AS等CVD的主要危险因素的关系认识取得实质性的突破。才能更加精准的应用特异性益生菌、益生元、合生元及粪菌移植等来干预CVD危险因素，降低卒中的发生，减轻卒中的脑损害以及促进卒中的康复，为CVD的防治带来新的革命性变化。