轻度认知功能损害的诊断与治疗新进展

张莉萍，马兰

(哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科，哈尔滨 150001)

轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)描述的是老年人在一个或多个领域中认知功能的下降,其下降速度快于与正常老龄化相关的认知功能的下降，但尚不足以构成老年痴呆的诊断标准。MCI可视为正常衰老至痴呆范围内的一部分[1,2]。

由于测定MCI的界限分数没有标准化，试验中的定义也不尽相同，使得MCI的真正患病率难以确定。同样，MCI与痴呆症的转化率也难以估计。研究资料显示，MCI的患病率大概在16%～20%之间，转化率介于20%～40%之间(每年10%～15%)，约有20%的MCI患者认知水平会随着时间的推移而改善。然而，即使恢复正常认知的MCI受试者，随后的MCI或痴呆的发生率仍远高于认知正常的受试者[3,4]。可见MCI虽然并非是痴呆的前兆，也并非都会进展为痴呆，但此类患者仍是痴呆的高危人群。

1 MCI的诊断

1.1 诊断标准

随着MCI临床研究的不断深入，MCI的概念和诊断标准多年来一直在演变。美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病学会(National Institute of Aging-Alzheimer Association，NIA-AA) 于2011年再次讨论了MCI的诊断标准：主诉或他诉有认知功能(记忆、执行功能、语言、视空间等认知领域)障碍，有客观的认知功能障碍的证据，但保留独立活动能力，无痴呆。NIA-AA同时指出阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)为包含AD所致MCI在内的连续疾病过程，同时将生物学标志物(脑脊液Aβ蛋白、脑脊液tau蛋白等)纳入AD诊断标准和AD所致MCI诊断标准中[5]。精神障碍诊断与统计手册第5版(fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders，DSM-5)在前面诊断标准的基础上，将MCI归类为“轻度神经认知障碍(mild neurocognitive disorder，m-NCD)”，同时暗含了神经心理学测试在诊断方面的重要意义[1,6]。

1.2 认知功能评估

目前，临床医师通常采用神经心理学测试来确诊MCI，其中广泛使用的有圣路易斯大学精神状态测验(Saint Louis University mental status examination，SLUMS)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)、简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)。三者均为30分的问卷，需要约10～15 min的测试时间，对于诊断MCI和痴呆症患者具有高度的准确度和灵敏度，目前已经被翻译成多种语言用于检测MCI[7]。SLUMS测试：得分<27分时为MCI，得分<22分时为AD；对于高中以下学历的测试人群，则将分数校正，得分<25分时为MCI，得分<20分时为AD[8]。MoCA测试：得分<26分时为MCI，得分<20分为AD(若受教育年限<12年，则总分加1分校正)。MMSE测试：得分<29分时为MCI，得分<25分时为AD(若受教育年限<12年，则总分加1分校正)[9,10]。

1.3 神经影像和生物学标志物

1.3.1 结构成像 颞叶内侧萎缩(medial temporal lobe atrophy，MTA)的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是AD最典型的影像学表现，提示AD的病理类型[11]。小血管病变在MRI上表现为白质高强度(white matter hyperintensities，WMH)、皮质下小梗死、腔隙和微出血[12]。随着WMH的不断扩大，他们在临床上意义就更加显著。因此，MRI在区分认知功能障碍与血管性痴呆时具有一定的临床价值。

海马体积也是神经退行性病变的指标之一，可以通过影像学研究确定其体积大小。与那些海马体积≥75%的人相比，海马体积≤25%的MCI患者进展为痴呆的风险要高出2～3倍[13]。但是影像学上不易量化海马体积。

1.3.2 功能和淀粉样蛋白成像 淀粉样蛋白成像提供了AD病理学存在的直接证据，已研制出与脑中的β-淀粉样斑块结合的特定放射性示踪剂，其能与PET成像结合使用，但不具有特异性，因此使用淀粉样蛋白成像技术一定要明确使用范围和局限性[14]。

F-氟脱氧葡萄糖(F-fluorodeoxyglucose，FDG)的PET扫描主要通过脑内葡萄糖代谢水平评估脑功能。虽然FDG-PET在诊断与MCI相一致的“早期”痴呆上有更高的灵敏度[15]，但是其成本较高且不易获得，一般多用于影像学研究。同时，单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)使用放射性示踪剂通过测量局部脑血流量间接反应脑活动度。在检测MCI方面，FDG-PET成像虽然比SPECT更为灵敏，但SPECT比FDG-PET更容易获得，且成本更低，在临床上更易实现[16,17]。

1.3.3 生物学标志物 生物标志物是疾病特定病理过程中可测量的指标，目前主要用于临床试验或研究。起初为了对早期AD进行检测，开发了一些最常用的生物标志物，目前比较公认的为脑脊液中的Aβ42浓度下降、脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白浓度升高。有学者在AD临床发病前10～20年观察到淀粉样蛋白沉积，暗示这些生物标志物可以用于MCI的诊断[18]。

近年来越来越多的生物学标志物被发现。(1)细胞因子：AD患者脑中淀粉样蛋白的沉积可引起一系列炎症反应，目前研究比较多的炎症因子主要有白细胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)[19]。(2)AD相关的神经丝蛋白(AD associated neuronal thread protein，AD7c-NTP)：研究发现AD患者的脑脊液或尿液中AD7c-NTP含量异常增高。近期研究表明，MCI患者尿液中AD7c-NTP的水平较正常老年人显著增加，与年龄无关[20,21]。(3)S100B：老年痴呆患者脑脊液S100B浓度较正常同龄人显著增高，S100B分布特征与AD病理损伤的重点靶区相一致，提示测定脑脊液S100B可以辅助诊断AD[22]。

1.4 早期诊断的重要性

MCI的早期筛查和诊断显得尤为重要。尽早地发现认知衰退，便可以在进一步认知损伤发生之前采取适当的干预措施，从而尽可能推迟，甚至阻止痴呆进展。同时，早期诊断可以激励家属引导患者，促进与患者之间的沟通，对患者特殊行为做出合理解释。另外，早期诊断可以帮助患者家属制定并采取相应的防护措施，以预防患者发生危险。最后，早期诊断可以让患者参与到相应的研究项目或者社区活动中。

2 治疗

目前，美国食品和药物管理局(food and drug administration，FDA)没有批准用于治疗MCI的药物。胆碱酯酶抑制剂(即多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等)是联邦药物管理局批准用于治疗轻度至中度AD的药物。Edmonds等[23]研究发现，多奈哌齐可以降低MCI转变为AD的转化率。然而，Jack等[24]研究发现，使用多奈哌齐治疗的前12个月中，AD的转化率是降低的，但治疗3年后AD的转化率与安慰剂组相比并无差别。但仍有多项的研究表明，这些药物对MCI和进展性痴呆的治疗没有效果，且不能延迟痴呆的进展[25]。另外对各种抗氧化剂、维生素和补充剂的研究表明，具有明显维生素缺乏症，例如血清中维生素B12水平较低患者，其认知确实可以通过维生素B12补充来改善，但维生素处于正常水平的患者，补充维生素对认知并没有改善[2,26]。

有研究发现，那些具有“地中海饮食”(即富含豆类、全谷类、坚果、红酒、鱼类和单不饱和脂肪等植物源性食物的饮食)习惯的群体，认知功能障碍的发生率较低，并且有研究表明坚持这种饮食可以减缓MCI的认知下降[27,28]。对15个群组研究进行荟萃分析发现，与久坐不动生物人相比，参加体育锻炼的患者认知能力下降的风险降低38%[29]。这表明一定的体育锻炼对认知能力下降确实具有延缓作用。

同时，有研究发现，进行有意义的精神刺激和智力活动也可以防止MCI的发展，甚至提高认知能力，例如填字游戏、单词搜索和猜谜游戏、拼图游戏、纸牌游戏、演奏乐器或与他人交往等[30]。英国发展了一种认知刺激疗法，采用循证群体干预的方式刺激和吸引痴呆患者，同时提供社交，这种治疗方法能提高参与者的认知和生活质量[31]。

可以发现，大多数可用的MCI “治疗”方法很大程度上依赖于患者的积极性和参与性。除了可逆病因的MCI患者可以简单的治愈，其他病因的MCI患者可以通过改变生活习惯(一定的饮食习惯、体育锻炼和智力游戏等)来缓解MCI症状的进一步发展。

3 总结

临床医师和研究学者可以使用神经心理学测试和神经影像学进行全面评估，做出相应的MCI诊断。饮食习惯、体育锻炼、精神刺激和智力活动对延缓认知功能下降具有一定的作用。但胆碱酯酶抑制剂治疗MCI的有效性尚需进一步明确。由于目前对MCI尚没有具体的治疗方法，因此认知诊断的目的主要集中在了解临床症状的起因，控制潜在的风险因素(特别是血管和糖尿病风险因素)，使患者能够在意识清醒的情况下，依据个人意愿做出相应决策。另一个重要但未实现的MCI诊断目的是采取一定的缓解治疗方法来预防或延缓痴呆发展。

进一步的研究应着重于使用低成本、高特异性和敏感性的生物标志物、神经影像学等MIC诊断方法，并了解和预测MCI发展为痴呆的因素，找到防止MCI患者认知功能障碍进一步恶化的有效疗法。