骨骼肌脂肪量化的影像学评价及其在2型糖尿病中的临床价值研究

于夫尧，孙鹤，孟燕，潘诗农*

作者单位：

1. 中国医科大学附属盛京医院放射科，沈阳 110004

2. 中国医科大学附属第四医院放射科，沈阳 110004

骨骼肌脂肪含量的测定可以通过多种影像学方法实现，其可以较为准确地测定出骨骼肌各部分脂肪的准确含量，由于各测量方法的成像原理、后处理模式及应用领域不同，这些方法各有其优缺点。

胰岛素的靶器官主要为肝脏、骨骼肌以及脂肪组织。其中，骨骼肌参与处理人体80%以上的葡萄糖代谢，因此，其对于维持体内葡萄糖的平衡至关重要。而最近诸多研究表明，骨骼肌的异位脂肪沉积可能是导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的主要原因。因此运用影像学方法量化骨骼肌脂肪含量，并研究其与胰岛素抵抗的相关性对于剖析2型糖尿病的发病机制具有重要意义。

1 骨骼肌脂肪的组成成分及影响骨骼肌脂肪含量的主要因素分析

1.1 骨骼肌脂肪的组成成分

肌肉结构的组成是青年人及老年人肌肉力量和身体功能的重要因素。骨骼肌脂肪可以分为肌筋膜下脂肪(adipose tissue beneath the fascia，SFAT)、肌内脂肪(intramuscular fat，IMF)、肌间脂肪(intermuscular fat，IMAT)及少部分位于肌细胞内的脂肪(intramyocellular lipids，IMCL)。其中，IMAT是肌肉中脂肪浸润最广泛的定义(图1)。

1.2 影响骨骼肌脂肪含量的主要因素

1.2.1 年龄

近年研究认为，肌肉脂肪含量随着年龄的增加是不可避免的流行病学后果[1]，老化与骨骼肌脂肪浸润增加有关。这些年龄相关的肌肉组成变化，特别是肌间脂肪组织水平升高，与许多负面的健康后果和功能障碍有关，包括住院风险增加，运动障碍，肌肉强度不足，有氧能力差等[2-3]。另外，老年人IMAT水平升高与胰岛素抵抗正相关，这可能是由于骨骼肌在葡萄糖处理中的重要作用[4]。然而，也有研究也表明，IMAT的增加可能更多的是疾病，废用或不活动的产物，而不是衰老本身的产物[5]。

1.2.2 种族

Goodpaster等[6]对美国健康及肥胖但未患糖尿病(糖耐量正常)的白种人研究发现，大腿脂肪含量最高的是皮下脂肪，约占90%，其次为SFAT和IMAT，分别为8%及2%。我国类似研究发现，上述各部分脂肪含量比例约60%、30%和10%[7]，这些研究可以表明，肌肉内各部分脂肪含量在不同种族中所占比例不同，存在种族差异。

1.2.3 体重

体重的变化大部分是由于身体脂肪含量的增加或减少所致。有研究证实，肌肉内脂肪含量在肥胖症中增加，并且可能与较差的肌肉功能和增加的骨折风险有关[8]。亦有研究发现，体重的减轻可以增加肌肉衰减并可以降低大腿总脂肪含量，其中，大腿骨骼肌脂肪各部分下降幅度最大的是IMAT[9]。上述研究均可以表明，骨骼肌脂肪含量与体重密切相关。

1.2.4 运动

Goodpaster等[10]证实，选择年轻健康成年人为研究对象，使其单腿悬吊30 d后，发现在固定的大腿上增加了15%的骨骼肌脂肪，而在小腿上则增加了20%；对平均年龄为76岁的老年人的研究发现，久坐行为会导致骨骼肌脂肪增加，而每周规律的步行计划可以稳定骨骼肌脂肪的积累水平。相比之下，没有参加任何正式运动计划的对照组中大腿的骨骼肌脂肪水平增加了18%[11]。这是临床上重要的发现，即骨骼肌脂肪的含量在除外年龄、体重等因素之外，也有可能通过干预身体活动来改变。

2 骨骼肌脂肪含量测量的影像学方法及优缺点评价

除活检外，骨骼肌脂肪含量可以通过多种影像方法确定其含量，以下分别阐述测量骨骼肌脂肪含量的各方法。

2.1 双能X线吸收法

双能X线吸收法(dual energy x-ray absorptiometry，DXA)被WHO认为是测量机体成分、诊断骨质疏松的“金标准”[12]。 DXA为X线二维投影技术，其原理是两种不同能量的X线穿过人体，依据骨、肌肉及脂肪组织对射线的衰减不同来推断人体成分。DXA应用广泛，2013年国际临床骨密度测量学会(international society of clinical densitometry，ISCD)官方指南在身体成分临床评估中肯定了DXA技术的临床价值，即DXA可以应用于患有肌肉无力或身体功能差的患者中评估其胖瘦和体重[13]。但DXA检查在临床及科研方面存在着较大的局限性，DXA单独应用测量机体脂肪含量的结果敏感度及准确度不高，无法准确地测量出机体骨骼肌各部分脂肪的确切含量。

2.2 定量CT技术

定量CT技术(quantitative computed tomography，QCT)是基于X线光子和身体组织间的相互作用，作为一种横断面、3D成像方法，具有准确性好、可重复性高的特点。QCT可用于身体脂肪含量的测定。Lee等[14]对458名女性的体脂含量进行研究，测量受试者大腿和小腿皮下脂肪的百分比及肌肉密度，认为外周的QCT检测的肥胖指数可用于准确评估青春期女性的全身脂肪百分比。QCT测得的腹腔内脏脂肪与BMI和腰围密切相关，研究显示腹腔内脏脂肪横断面的测量值与肥胖有关，比评估肥胖相关的血清学指标(如高甘油三酯血症，高血压，高血糖，低密度脂蛋白)具有更强的相关性[15]。QCT也可用于直接评估肌肉的脂肪浸润程度(肌营养不良)[16]。但是由于CT的分辨率有限，细胞内与肌肉中的细胞外脂质相比无法区分或直接测量，且肌肉水分含量等因素也可能影响CT的衰减，尽管这一假设从未经过测试证实。

2.3 磁共振脂肪定量技术

2.3.1 T1WI-MRI

MRI成像原理是通过组织中质子运动重建的灰阶图像，T1WI脂肪面积定量方法可以采用和CT相同的方法，即直接画出感兴趣区，其比CT具有更高的灵敏度，可以提供更好的解剖细节，后期图像处理可以通过META图像处理软件用算法处理自动分割的感兴趣的解剖体积，并独立地对每个图像切片进行分析处理[17]。T1WI常用于常规诊断程序以评估肌肉受累程度，然而T1WI在用于测量骨骼肌脂肪含量时信号强度不能直接量化肌肉脂肪含量的变化，其需要参考同一图像部分的受试者的骨髓强度，并表示为骨髓信号强度的百分比，T1加权成像定量肌肉信号强度时也会受磁场B1和B0不均匀性的影响，影响测量的准确性[18]。

2.3.2 磁共振波谱技术

传统意义上，磁共振波谱技术(magnetic resonance spectrum， MRS)已经用于测定肌内细胞脂质和肌肉细胞外脂质的含量，MRS也可以用来确定绝对的组织水和脂质含量，具有高的准确性和重现性[19]。MRS的优势在于其脂肪含量的测量是直接从代表脂质存在的光谱峰来进行判定的。其中，肌纤维的分布被认为是影响1H-MRS结果的生理因素之一[20]。有时也可以直接获得MRS中关于甘油三酯特性信息，包括碳链不饱和度的水平。但是，MRS不是常规磁共振检查中的必有序列，且需要针对个体代谢物应用T2和T1弛豫的校正来计算质子密度脂肪分数(proton density fat fraction，PDFF)，故此方法目前并不常用[21]。

2.3.3 基于化学位移的水脂分离技术(Dixon)

Dixon技术是近年来发展起来的一种无创、快速、精确测量特定区域机体脂肪含量的影像学检查方法。其可以通过一次扫描获得多个对比度，进而用于脂肪定量检测等科研要求。此外，该技术还可以实现肌肉内脂肪单独评估的可能性，从而克服了T1WI的重要限制，也可以对骨髓脂肪含量进行准确的定量评估[22]。最近的研究报道了使用改进的Dixon化学位移序列在1.5 T磁场强度下具有良好的再现性和图像质量的MRI脂肪分数测量[23-24]，如GE公司的 IDEAL-IQ 序列，飞利浦公司的mDixon-quant序列。这些序列可以准确地测量出脂肪分子中H质子浓度的百分比[25]。目前Dixon技术不足之处在于其受MR设备及价格影响，难以普及作为大规模筛查的首选方法(表1)。

表1 骨骼肌脂肪含量测量的影像学方法及优缺点评价Tab. 1 Imaging methods of measuring skeletal muscle fat content：advantages and disadvantages

3 2型糖尿病概述

根据国际糖尿病联盟公布的第八版全球糖尿病地图，全球糖尿病患者从2000年至2017年人数增加近2倍。糖尿病流行病学的危险因素包括体重、高血压、年龄、遗传因素及生活方式等[26]：(1)年龄：既往研究表明，年龄的增长是2型糖尿病的危险因素之一。而近年来青少年肥胖率上升导致2型糖尿病的发病率在儿童及青少年群体中越来越普遍[27]。(2)肥胖：肥胖早在2013年被美国医学协会认定为疾病的一种。大量的流行病学研究表明，肥胖是2型糖尿病最重要的危险因素，可能影响其胰岛素抵抗和疾病进展[28]。(3)高血压：有观察结果表明，2型糖尿病人群高血压的发病率比健康人群高1.5倍[29]。高血压可发生在糖尿病病程的各个时段，是胰岛素抵抗综合征的一部分。(4)遗传因素：2型糖尿病患者常伴有家族遗传史。现认为在不同种族中，至少有10个以上的基因与2型糖尿病有关[30]。(5)生活方式：多种不同的生活方式也对2型糖尿病的发展有着重要意义，如久坐、缺乏运动、吸烟及酗酒等[31]。此外，饮食被认为是2型糖尿病可控的危险因素之一。

4 2型糖尿病骨骼肌脂肪含量分析及临床价值

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理基础。在胰岛素抵抗机制的研究中发现，脂肪组织和脂肪细胞本身已经成为全身胰岛素作用的主要调节剂之一。脂肪胰岛素作用的缺陷是胰岛素抵抗的共同特征。骨骼肌作为人体利用和摄取葡萄糖的主要靶器官之一，骨骼肌组织代谢与2型糖尿病有着密切的联系。骨骼肌、肝脏和其他器官的脂肪浸润程度与胰岛素敏感性高度相关，其被认为是胰岛素抵抗和糖尿病发展的早期参与者[30]，人类拥有五个传统脂肪储存“仓库”，分别为：皮下脂肪组织(subcutaneous，SQF)，内脏脂肪组织(visceral，VAT)，肌间脂肪组织(intermuscular adipose tissue，IMAT)，肌内脂肪组织(intramyocelluar lipid，IMCL)和骨髓脂肪库[32]。其中，IMAT被认为是胰岛素抵抗和糖尿病的独立危险因素之一[12]，并且可以通过运动及健康的饮食计划减少其含量[33]。

目前，骨骼肌脂肪与胰岛素抵抗之间关系的机制尚未明确，既往研究表明，骨骼肌脂质的积累与骨骼肌中胰岛素不敏感、炎症和功能缺陷有关[6]。Zoico等[33]利用通过MRI和DXA评估竖脊肌内的IMAT显示，在20例超重或肥胖的老年男性中，IMAT随着年龄、肥胖和亚临床局部炎症的增加而增加。其中，脂肪源性细胞因子在骨骼肌脂肪与胰岛素抵抗的发病机制中扮演着重要角色，瘦素或瘦素受体缺失而改变的瘦素信号传导与骨髓脂肪增加、肌内以及肌间脂肪增加有关。瘦素受体是介导骨髓脂肪形成的骨髓间充质干细胞的关键标记物之一，瘦素受体也在骨骼肌中表达。最近的数据还表明脂质代谢物二酰甘油(DAG)通过破坏胰岛素信号传导途径负责介导骨骼肌中的胰岛素抵抗[34]。因此，瘦素抵抗可能是导致肌肉中的低级脂肪酸氧化、异位脂肪沉积及胰岛素抵抗的原因之一，这种脂质氧化的下调可能导致干扰胰岛素信号传导的脂质代谢物的积累。

而Laurens等[35]使用体外模型发现，骨骼肌脂肪细胞的分泌能够损害胰岛素活动和肌纤维信号传导。这种旁分泌效应可以在一定程度上解释高水平的骨骼肌脂肪和胰岛素敏感性在肥胖和衰老之间的负相关。Kim等[36]利用MRS测定IMCL发现，糖尿病患者中IMCL含量明显高于健康人，骨骼肌脂肪占肌肉组织的体积比重与肌细胞内脂肪中饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的比例呈正相关，而脂肪酸过量会导致局部炎症，从而导致葡萄糖控制和胰岛素抵抗受损[37]。

骨骼肌中脂肪沉积增加亦可能通过降低胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化来干扰葡萄糖利用，并且还可能损害胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径和生长因子调节的蛋白激酶B (Akt/PKB)途径胰岛素信号传导及胰岛素刺激的骨骼肌糖原合成和葡萄糖转运[38]。亦有研究表明，IMAT是T细胞的主要聚集部位之一，在饮食诱导的肥胖小鼠中，T细胞与巨噬细胞可在骨骼肌细胞中积累，并通过旁分泌机制进一步损害骨骼肌细胞的代谢功能。其中，促炎性T淋巴细胞可通过影响骨骼肌脂肪代谢的JAK/STAT通路以诱导胰岛素抵抗并加速骨骼肌细胞炎症的产生[39]。IMAT亦与单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)相关，而MCP-1可以通过激活细胞外信号以调节激酶ERK 1/2途径，导致胰岛淀粉样蛋白的表达增加[40]。IMAT富集的miRNA的靶基因主要与炎症和糖尿病过程有关[41]。这些研究可以让我们更好地了解肌肉脂肪沉积过程中涉及的分子途径或遗传标记，并以此进一步研究治疗肥胖症或2型糖尿病的新疗法。

上述发现共同表明了IMAT独特的代谢风险，所有这些机制都被证明与骨骼肌中胰岛素抵抗的葡萄糖代谢有关。AMY等通过CT评估绝经后妇女大腿肌肉各成分组织发现，在考虑人体总脂肪含量的情况下，IR程度与大腿脂肪组织(thigh subcutaneous adipose tissue，SAT)呈正相关，与脂肪总量和其他脂肪组织间隔无关，维持更高的大腿SAT和更小的大腿IMAT可能会保持绝经早期妇女良好的胰岛素代谢[42]。由此可见，虽然骨骼肌脂肪只占人体总脂肪组织含量的3%～8%[11]，骨骼肌脂肪的异常代谢或异位沉积是2型糖尿病中发生胰岛素抵抗的重要因素之一。

骨骼肌脂肪浸润程度可以通过磁共振T1加权成像和改良的Mercuri分级评分法评价，其中0～1分代表骨骼肌轻度脂肪浸润，2～3分代表骨骼肌中度脂肪浸润，4～5分代表骨骼肌重度脂肪浸润[43]。而骨骼肌脂肪含量或骨骼肌脂肪浸润程度是否可以作为糖尿病人群的预警指标现尚未有研究证实，且有研究观察到腿部骨骼肌脂肪与胰岛素敏感性之间存在负相关关系[44]。也有研究发现，利用胰岛素治疗糖尿病大鼠模型的骨骼肌中甘油三酯的含量没有下降反而增加[45]，这提示骨骼肌各部分脂肪含量在评价、预测胰岛素抵抗时有一定的局限性。

5 前景与展望

近年来，运用影像学评定骨骼肌脂肪含量的影像学方法日益成熟，DXA、CT、MRI及MRS等影像学技术均可以比较准确地测量骨骼肌各部分脂肪成分的含量，其中，近年来新兴的基于化学位移的Dixon可以无创、准确地测量出骨骼肌各部分脂肪含量，其可以较好地满足脂肪定量方面的科研需求。随着人口老龄化以及机体代谢、肌肉和运动功能障碍患者数量的增加，需要有效的干预措施治疗可能发生的多种负面代谢和满足肌肉适应的需求。通过上述影像学方法对骨骼肌脂肪含量的测定，可以定量分析健康人群与糖尿病人群骨骼肌脂肪含量的具体差异，评价2型糖尿病发病各期中骨骼肌脂肪浸润的程度，从而对2型糖尿病患者及高危人群进行相应的管理、治疗以及进一步制订个体化康复及运动方法。

骨骼肌脂肪在最近研究中被认为是预测肌肉代谢和功能的重要指标之一，其与胰岛素抵抗密切相关，并且可以通过多种途径直接或间接参加2型糖尿病的发生、发展过程，而尤为重要的是，骨骼肌脂肪可能是一种可控的糖尿病危险因素之一，如运动及健康饮食可能是针对骨骼肌脂肪增加的有效对策。未来的研究不仅应该关注脂肪浸润增加的原因和机制，还应该关注骨骼肌脂肪是否以及如何参与2型糖尿病及肌肉代谢的病理发展，探讨有效的干预措施以减少其含量。

参考文献 [References]

[1] Kim JE， Dunville K， Li J， et al. Intermuscular adipose tissue content and intramyocellular lipid fatty acid saturation are associated with glucose homeostasis in middle-aged and older adults. Endocrinol Metab, 2017, 32(2): 257-264.

[2] Cawthon PM, Fox KM, Gandra SR, et al. Do muscle mass, muscle density, strength, and physical function similarly influence risk of hospitalization in older adults? J Am Geriatr Soc， 2009， 57(8):1411-1149.

[3] Jacobs JL, Marcus RL, Morrell G, et al. Resistance exercise with older fallers: its impact on intermuscular adipose tissue. Biomed Res Int, 2014, 2014(6): 398960.

[4] Miljkovic I， Zmuda JM. Epidemiology of myosteatosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2010, 13(3): 260-264.

[5] Addison O, Marcus RL, Lastayo PC, et al. Intermuscular fat: a review of the consequences and causes. Int J Endocrinol， 2014，2014(10): 309570.

[6] Goodpaster B, Thaete FD. Thigh adipose tissue distribution is associated with insulin resistance in obesity and in type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr, 2000, 71(4): 885-892.

[7] Wu G, Study on the relationship between the distribution and content of fat in skeletal muscle and insulin resistance. Shanghai Jiao Tong University School of Medicine; Shanghai Jiao Tong University，2004: 1-48.

吴更. 骨骼肌脂肪分布及含量与胰岛素抵抗关系的研究. 上海第二医科大学上海交通大学, 2004: 1-48.

[8] Scott D, Daly RM, Sanders KM, et al. Fall and fracture risk in sarcopenia and dynapenia with and without obesity: the role of lifestyle interventions. Curr Osteoporos Rep， 2015， 13(4): 235-244.

[9] Goodpaster BH, Kelley DE, Wing RR, et al. Effects of weight loss on regional fat distribution and insulin sensitivity in obesity. Diabetes，1999, 48(4): 839.

[10] Goodpaster BH, Chomentowski P, Ward BK, et al. Effects of physical activity on strength and skeletal muscle fat infiltration in older adults: a randomized controlled trial. J Appl Physiol, 2008, 105(5):1498-1503.

[11] Manini TM， Clark BC， Nalls MA， et al. Reduced physical activity increases intermuscular adipose tissue in healthy young adults. Am J Clin Nutr, 2007, 85(2): 377-384.

[12] Chen JF, Fan YZ, Li P, et al. Clinical application of intelligent radiographic absorptiometry–human forearm’s bone mineral measurements and the osteoporosis assessments. Chin Med Dev，2018(3): 31-35.

陈建锋, 范运洲, 李鹏, 等. 智能放射吸收法的临床应用: 人体手臂骨骨密度的测量及其骨质疏松的评估. 中国医疗设备, 2018(3):31-35.

[13] Petak S, Barbu CG, Yu EW, et al. The official positions of the international society for clinical densitometry: body composition analysis reporting. J Clin Densitom, 2013, 16(4): 508-519.

[14] Lee VR, Blew RM, Farr JN, et al. Estimation of whole body fat from appendicular soft tissue from peripheral quantitative computed tomography in adolescent girls. Int J Body Compos Res, 2013, 11(1):1-8.

[15] Bouchard C. BMI， fat mass， abdominal adiposity and visceral fat:Where is the ‘beef’? Int J Obes(Lond)， 2007， 31(10): 1552-1553.

[16] Chen LK, Liu LK, Woo J, et al. Sarcopenia in Asia: consensus report of the Asian Working Group for Sarcopenia. J Am Med Dir Assoc,2014,15(2): 95-101.

[17] Orgiu S, Lafortuna C L, Rastelli F, et al. Automatic muscle and fat segmentation in the thigh from T1: weighted MRI. J Magn Reson Imaging, 2016, 43(3): 601-610.

[18] Hollingsworth KG, Garrood P, Eagle M, et al. Magnetic resonance imaging in duchenne muscular dystrophy: longitudinal assessment of natural history over 18 months. Muscle Nerve， 2013， 48(4): 586-588.

[19] Ruschke S, Kienberger H, Baum T, et al. Diffusion-weighted stimulated echoacquisition mode (DW-STEAM) MR spectroscopy to measure fat unsaturationin regions with low proton-density fat fraction. Magn Reson Med, 2016, 75(1): 32-41.

[20] Nakagawa Y, Hattori M. Intramyocellular lipids of muscle type in athletes of different sport disciplines. Open Access J Sports Med,2017, 8:161-166.

[21] Burakiewicz J, Cdj S, Fischer D, et al. Quantifying fat replacement of muscle by quantitative MRI in muscular dystrophy. J Neurol，2017, 264(10): 2053-2067.

[22] Johnson BJ, Mba ME, Wolfson MA, et al. Effect of flip angle on the accuracy and repeatability of hepatic protondensity fat fraction estimation by complex data-based, T1-independent, T2*-corrected,spectrum-modeled MRI. J Magn Reson Imaging, 2014, 39(2):440-447.

[23] Idilman IS， Tuzun A， Savas B， et al. Quantification of liver， pancreas，kidney， and vertebral body MRI-PDFF in non-alcoholic fatty liver disease. Abdom Imaging, 2015, 40(6): 1512-1519.

[24] Schwimmer JB, Middleton MS, Behling C, et al. Magnetic resonance imaging and liver histology as biomarkers of hepatic steatosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology， 2015，61(6): 1887-1895.

[25] Corcoran MP， Lamonfava S， Fielding RA. Skeletal muscle lipid deposition and insulin resistance: effect of dietary fatty acids and exercise. Am J Clin Nutr, 2007, 85(3): 662-677.

[26] Zhang J， Li L， Deng YJ， et al. Analysis of prevalence and risk factors of diabetes in china. World Latest Med Information, 2018, (16):94-96.

张健, 李蕾, 邓一洁, 等. 我国糖尿病的流行现状和危险因素分析.世界最新医学信息文摘, 2018, (16): 94-96.

[27] Weigensberg MJ, Goran MI. Type 2 diabetes in children and adolescents. Lancet, 2009, 373(9677): 1743-1744.

[28] Belkina AC, Denis GV. Obesity genes and insulin resistance. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2010, 17(5): 472-477.

[29] Wang Y, Shi R. Research progress on epidemiology of risk factors of type 2 diabetes， Shanghai J Prevent Med， 2004， 16(2): 53-55.

王宇, 施榕. 2型糖尿病危险因素流行病学研究进展. 上海预防医学, 2004, 16(2): 53-55.

[30] Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, et al. Risk factors contributing to type 2 diabetes and recent advances in the treatment and prevention. Int J Med Sci, 2014, 11(11): 1185-1200.

[31] Hausman GJ, Basu U, Du M, et al. Intermuscular and intramuscular adipose tissues: Bad vs. good adipose tissues. Adipocyte， 2014， 3(4):242-255.

[32] Gepner Y, Shelef I, Schwarzfuchs D, et al. Intramyocellular triacylglycerol accumulation across weight loss strategies. Sub-study of the CENTRAL trial. Plos One, 2017, 12(11): e0188431.

[33] Zoico E, Rossi AF, Sepe A, et al. Adipose tissue infiltration in skeletal muscle of healthy elderly men: relationships with body composition， insulin resistance， and in flammation at the systemic and tissue level . J Gerontol， 2010， 65(3): 295-299.

[34] Hamrick MW， Mcgee-Lawrence ME， Frechette DM. Fatty in filtration of skeletal muscle: mechanisms and comparisons with bone marrow adiposity. Front Endocrinol (Lausanne), 2016, 7: 69.

[35] Laurens C, Louche K, Sengenes C, et al. Adipogenic progenitors from obese human skeletal muscle give rise to functional white adipocytes that contribute to insulin resistance. Int J Obes, 2016,40(3): 497-506.

[36] Kim JE， Dunville K， Li J， et al. Intermuscular adipose tissue content and intramyocellular lipid fatty acid saturation are associated with glucose homeostasis in middle-aged and older adults. Endocrinol Metab (Seoul), 2017, 32(2): 257-264.

[37] Pagano AF, Brioche T, Arcchagnaud C, et al. Short-term disuse promotes fatty acid infiltration into skeletal muscle. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2017, 9(2): 335-347.

[38] Hulver MW， Dohm GL. The molecular mechanism linking muscle fat accumulation to insulin resistance. Proc Nutr Soc, 2004, 63(2):375-380.

[39] Khan IM， Perrard XY， Brunner G， et al. Intermuscular and perimuscular fat expansion in obesity correlates with skeletal muscle T cell and macrophage in filtration and insulin resistance. Int J Obes，2015, 39(11): 1607-1618.

[40] Haam JH, Kim YS, Koo HS, et al. Intermuscular adipose tissue is associated with monocyte chemoattractant protein-1, independent of visceral adipose tissue. Clin Biochem， 2015， 49(6): 439-443.

[41] Ma J, Yu S, Wang F, et al. MicroRNA transcriptomes relate intermuscular adipose tissue to metabolic risk. Int J Mol Sci, 2013,14(4): 8611-8624.

[42] Goss AM， Gower BA. Insulin sensitivity is associated with thigh adipose tissue distribution in healthy postmenopausal women.Metabolism, 2012, 61(12): 1817-1823.

[43] Iglesias E, Clemente EI, Jou C, et al. Correlation between muscular edema on magnetic resonance imaging versus major histocompatibility complex type Ii overexpression on muscle biopsy at diagnosis on juvenile dermatomyositis patients. Pediatr Rheumatol Online J, 2014, 12(Suppl 1): 90.

[44] Boettcher M, Machann J, Stefan N, et al. Intermuscular adipose tissue (IMAT): association with other adipose tissue compartments and insulin sensitivity. J Magn Reson Imaging， 2009， 29(6):1340-1345.

[45] Wu Q, Chen LL, Wang BP, et al. Effect of insulin therapy on skeletal muscular fat and CPTI-β gene expression in diabetic rats. Chin J Clin Pharm Therap, 2006, 11(9):1065-1068.

吴迁, 陈璐璐, 王保平, 等. 胰岛素治疗对糖尿病大鼠骨骼肌内脂肪含量和CPTI-β基因表达的影响. 中国临床药理学与治疗学,2006, 11(9): 1065-1068.