中国人群恶性黑色素瘤的临床特征研究进展

郎中亮 王明刚

恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是来源于皮肤和其他组织黑色素细胞高度恶化、发病隐匿的肿瘤。近年来，MM是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，MM在西方国家较为常见，尤其是在浅色皮肤人群中更为高发[1]。据美国统计数据[2-3]显示，在MM的发病率和临床特征(如病理、原发部位及疾病预后等)上，种族人群间存在较大差异。本综述从流行病学、临床表现、病理学特征、预后几个方面阐述我国MM的临床特征，以提高该病的诊断和治疗水平。

1 流行病学

2012年全球MM新发病232 000例，死亡55 000例[4]。西方国家MM发病率(21.9～55.9)/10万[1]，亚洲发病率(0.2～0.65)/10万[5]。据统计[6-7]，2011年我国皮肤MM新发病6 505例，发病率0.48/10万；死亡2 660例，死亡率0.20/10万。我国的MM占所有恶性肿瘤的1%～3%[8-9]，发病率逐年增长，年增长率为3%～5%[10]。据国内一项研究[11]显示，我国MM男女发病比例为1.12∶1，中位诊断年龄50～55岁，老年患者占17.8%。已经证实间歇性高强度紫外线照射是MM的重要病因，此外家族史和特殊皮肤痣病史也是相关危险因素[12-13]。在亚洲人群中，MM的原发灶多位于足跟、掌趾、甲下等极少暴露于紫外线照射的部位[1，9，11，14]，表明其发病与紫外线照射无关。多项研究[15-16]显示，我国这种原发于掌趾、黏膜的MM存在特殊的基因突变。一项来自西京医院及西南医院的多中心研究[17]证实，外伤是我国肢端型MM发病的一个潜在危险因素。Chang等[8]则证实我国北方地区A型血人群比O型血人群有更高的皮肤MM发病率及转移率，而MM发病率及转移率与吸烟、嗜酒无关。

2 临床表现

90%以上的MM原发部位是皮肤，还有少部分原发于黏膜和眼，早期局部和远处转移及预后差是MM的临床特征[18-19]。白种人80%以上的皮肤MM原发于头面部，而亚洲人群MM大多原发于肢端皮肤及黏膜[1，5，9-11，19-20]。大多数患有MM的白种人早期即表现出皮肤及黏膜损害，病期处于Ⅰ期[21]，而我国绝大多数处于Ⅱ期(58.3%)和Ⅲ期(25.2%)[22]，其可能与发病部位隐匿及人们对该疾病的认识不足有关。黏膜MM在西方国家发病率较低，仅占所有MM患者的1.3%[23]，而我国高达22.6%[11]。我国黏膜MM主要原发部位为鼻腔、口腔、肛管直肠和泌尿生殖道[23-24]，发病部位隐匿且症状出现较晚，一般表现为相应部位出血、黑斑。通常伴有出血的患者都存在镜下溃疡，以致1/3以上的黏膜MM患者就诊时病期已达到Ⅲ期或Ⅳ期[24]。我国眼MM主要发病部位为颞侧上部，绝大多数原发于脉络膜，还有原发于结膜、睫状体和虹膜，瘤体一般中等大小且成半球形[23，25-26]。

依据原发部位和日光暴露程度的不同，可将MM分为肢端型、黏膜型、慢性日光损害型和非慢性日光损害型(包括原发灶不明型)4种基本类型。研究[7]发现，在MM患者中主要发生KIT、BRAF及NRAS基因变异(突变或拷贝增多)，其变异率分别为28%、10%和5%。国外文献[27-28]报道，肢端型和黏膜型发生KIT基因突变较多，其次为BRAF突变，非慢性日光损伤型大部分发生BRAF基因突变(60%)或NRAS突变(20%)，我国MM患者发生KIT、BRAF、NRAS和PDGFRA基因突变率分别是10.1%、25.9%、7.2%和4.8%[16]。其中，肢端型和黏膜型的MM多见，KIT基因在肢端及黏膜型患者中突变率分别为19.1%和19.8%，其主要突变位点p.L576p；而BRAF基因在肢端及黏膜型患者中突变率分别为17.9%和12.5%，主要突变位点V600E[15，29-31]。慢性日光损害型MM最常见于新疆地区维吾尔族患者，且KIT变异率明显低于汉族患者[32]，而BRAF基因是新疆地区MM热点突变基因，其基因突变率在维吾尔族和汉族之间无明显差异[33]。

3 病理特征

组织病理学上MM主要分为浅表扩散型恶性黑色素瘤(superficial spreading melanoma，SSM)、结节型恶性黑色素瘤(nodular melanoma，NM)、恶性雀斑样恶性黑色素瘤(lentigo maligna melanoma，LMM)、肢端雀斑样恶性黑色素瘤(acral lentiginous melanoma，ALM)4个亚型，其他少见的有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣性恶性黑色素瘤等类型[34]。其中，浅表扩散型常见于白种人(约70%)，而黄种人和黑种人以肢端雀斑样恶性黑色素瘤多见[10，21]。北京大学肿瘤医院研究的522例患者中LMM占0.6%(3例)、SSM占6.3%(33例)、NM占19.7%(103例)、ALM占41.8%(218例)，还有黏膜恶性黑色素瘤(mucosal melanoma，MCM)占22.6%(118例)、未知源性的(melanomas of unknown primary，MUPS)占9.0%(47例)[11]。这一结果与国内meta分析及亚洲的研究结果[1，9]相似。我国皮肤MM的Breslow厚度较厚，据统计原发灶厚度> 4 mm占40.6%，1～4 mm占44.4%，<1 mm占15.0%[11]。不同病理类型的皮肤MM患者的原发灶肿瘤厚度有所不同，初诊时原发灶肿瘤厚度≥4 mm的结节型患者、表浅扩散型患者和肢端型患者分别占51.0%、38.9%和36.7%；而雀斑痣样型患者均<4 mm[22]。我国肢端型恶性黑色素瘤患者Clark分级IV及V级分别占58.5%及31.7%[20]，依据AJCC分期标准，我国大部分MM患者病理分期处于Ⅱ期和Ⅲ期[11，20，22，35]。我国黏膜型MM发病率也较高，原发灶最常见于头颈部，溃疡发生率约50%，超过半数患者的肿瘤浸润深度>4 mm[23-24]。大多数眼MM患者原发于脉络膜，肿瘤厚度3.0～17.1 mm(平均8.6 mm)，直径5.0～20.4 mm(平均11.8 mm)，大多数为非梭状细胞型[23，36]。

4 预后

我国MM患者的预后相对较差，5年生存率和生存期分别为41.6%和43个月，5年无病生存率和生存期分别为12.3%和20个月[11]，而美国MM患者的5年生存率为91.4%[11]。一项统计我国北方446例伴有转移MM患者的临床资料[19]显示，1、2、5年生存率分别是52%、32%和16%，总生存期13.5个月，无病生存期9个月，伴有内脏转移的患者总生存期和无病生存期分别为8.5个月和 7.5个月。初诊时病期和病灶范围(如Breslow厚度)是影响MM预后的重要因素[11]，而我国MM的原发部位与病理类型与西方国家存在较大的差异，可能存在着与西方国家不同的影响预后的因素。研究[11，22]表明，初诊时病期和溃疡是影响我国MM生存期的2个独立预后因素，同时发现临床分期是无转移MM的无病生存期的一个影响因素。国内一项meta分析[9]显示，溃疡、肿瘤的范围及淋巴结转移是影响MM患者预后的主要因素，免疫治疗可能提高患者的中位生存期。对于国内最常见的肢端型MM而言，诊断前损害的持续时间(≤2.5年)、Breslow厚度>4.0 mm(原发灶T分期达4级)、高有丝分裂指数(> 15 mm2)、脉管侵犯、区域淋巴结转移和病理分期(Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ)都是影响预后的独立因素[20]。同时，仅1处转移的患者要比2处或更多处转移的患者有更好的总生存期及无病生存期[19]。对于基因变异与生存预后关系的多因素分析[16，29-30]显示，KIT基因和BRAF突变均是我国MM的独立预后因素，危险系数分别是1.989(95%CI:1.263～3.131)和1.536(95%CI:1.110～2.124)，P值分别为0.003和0.01。我国黏膜MM患者初诊时病期与血清乳酸脱氢酶水平是影响总生存时间的独立预后因素，术后辅助治疗和血清乳酸脱氢酶水平是影响无病生存时间的独立预后因素[24]。北京同仁医院大样本研究[25]显示，我国眼葡萄膜MM患者的5年和10年生存率分别是92.7%和85.1%；在单变量分析中，低年龄、原发于鼻侧顶部、较小的肿瘤、半球形状、肿瘤细胞学类型、治疗方式都是影响总生存期的预后因素；但在多变量分析时，仅有较小的肿瘤是(RR：4.75，95%CI:2.11～10.7，P<0.001)延长总生存期的预后因素。BAP1(BRCA1-associated protein 1)蛋白免疫荧光染色阴性也可能是影响眼葡萄膜MM预后的危险因素[36]。一项关于眼结膜MM的研究[26]中发现，在多变量分析时，辅助治疗及肿瘤的厚度是无复发生存期的独立预后因素，肿瘤的级别是总生存期的一个独立预后因素。

MM转移率高、预后差，近年来我国MM发病率和死亡率都在逐年增长，初诊时病期往往较晚，因此进一步提高人们对该病的认识和诊治水平非常重要。

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